一种治疗肿瘤的多肽药物、衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗肿瘤的多肽药物与衍生物，它们用来治疗表达活性多肽的肿瘤、降低表达活性多肽的肿瘤的复发、转移和诱导针对表达活性多肽的肿瘤的免疫应答的方法。

A kind of polypeptide drug, derivative and its application in the treatment of tumor

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肿瘤的多肽药物、衍生物及其使用方法
本专利技术提供了一种治疗肿瘤的多肽药物、衍生物及其使用方法，它们用来治疗表达活性多肽的肿瘤、降低表达活性多肽的肿瘤的复发、转移和诱导针对表达活性多肽的肿瘤的免疫应答的方法。
技术介绍
肿瘤基因是一种有可能导致肿瘤的基因。在肿瘤细胞中，它们经常以高水平突变和/或表达。当细胞的关键功能发生改变并发生故障时，大多数正常细胞将经历程序化形式的快速细胞死亡(细胞凋亡)。活化的肿瘤基因可以使那些被指定用于凋亡的细胞存活并增殖。大多数肿瘤基因起始于原癌基因，正常基因参与细胞生长和增殖或抑制细胞凋亡。如果通过突变促进细胞生长的正常基因被上调(功能突变的获得)，它们将使细胞易患肿瘤，因此被称为肿瘤基因。通常，多种肿瘤基因以及突变的凋亡和/或肿瘤抑制基因都将协同作用以引起肿瘤。自20世纪70年代以来，已经在人类肿瘤中发现了数十种肿瘤基因。许多肿瘤靶向药物的靶点是针对肿瘤基因编码的蛋白质。如果肿瘤基因突变，其编码的蛋白质的序列将会改变。1976年，加利福尼亚大学旧金山分校的MichaelBishop和HaroldE.Varmus证明，肿瘤基因是在包括人类在内的许多生物体中发现的原癌基因。Bishop和Varmus因其发现逆转录病毒肿瘤基因的细胞来源而于1989年获得诺贝尔生理学或医学奖(NobelPrizeinPhysiologyorMedicinefor1989jointlytoJ.MichaelBishopandHaroldE.Varmusfortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes)。由肿瘤基因编码的所得蛋白质被称为肿瘤蛋白。肿瘤基因在与致瘤细胞生长相关的蛋白质的调节或合成中起重要作用。一些肿瘤蛋白被接受并用作肿瘤标志物。西班牙生物化学家MarianoBarbacid分离出第一个肿瘤基因。他的发现于1982年在著名的“自然”杂志上发表，题为“点突变负责通过T24人膀胱癌癌基因获得转化特性”，发现这种肿瘤基因是Ras亚家族等位基因的突变，以及它的激活机制。人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)是由HLA基因复合体所编码的产物，定位于第6染色体短臂上，HLA系人类组织相容性复合体(MHC)的表达产物，是构成移植排斥反应的重要抗原物质。HLA的研究是在器官移植研究推动下开展起来的，故此，HLA又称移植抗原。HLA按其分布和功能分为I类抗原、II类抗原和III类抗原。经典的HLAI类抗原包括HLA-A、HLA-B、HLA-C；HLAII类抗原包括HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR。非经典的HLAI、II类有HLA-F、E、H、X、DN、DO、DM等。补体等归属于III类抗原。HLAI类几乎分布于身体全部细胞表面，II类主要是定位于巨噬细胞和B淋巴细胞表面的糖蛋白。多肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。通常由三个或三个以上氨基酸分子脱水缩合而成的化合物称为多肽。活性多肽(ActivePeptide)是一千多种肽的总称，如大豆肽，深海鱼皮肽，海参肽等是活性肽中的一种，在人体内起重要生理作用，发挥生理功能。具有活性的多肽称为活性多肽，又称生物活性肽或生物活性多肽。由于肿瘤细胞内蛋白质分解是常规细胞过程的一部分，HLA的分子会将这些蛋白质的碎片(称作多肽)带到表面。在人体中，细胞内的肿瘤基因突变时常发生，因此，肿瘤基因表达的蛋白质或多肽也会导致其序列的变异。当T细胞认定某些多肽或蛋白质变异之时，T细胞就会攻击或杀死病变的肿瘤细胞。由于人体内的细胞表面的、天然的多肽非常容易被酶类降解(CrypticandregulatoryepitopesinCD13/aminopeptidaseN.ExpHematol.25：521-529；1997)；例如，多肽GLP-1的生物学半衰期仅仅3-5分钟，只有通过持续的灌输才能持续降低血中葡萄糖浓度，就像研究中所证明的那样，24小时的静脉内输注才能控制GLP-1的浓度(Glucagon-likepeptide-1infusionmustbemaintainedfor24h/daytoobtainacceptableglycemiaintype2diabeticpatientswhoarepoorlycontrolledonsulphonylureatreatment.DiabetesCare.24：1416-1421；2001)。DPPIV酶是一种在倒数第二个NH2-末端的脯氨酸(Xaa-Pro-)或丙胺酸(Xaa-Ala-)之后的位置优先水解多肽的丝氨酸蛋白酶，这种酶已经表现出能够在体外迅速使GLP-1产生代谢变化。故专利技术一种防止被酶类降解，但又能够被T细胞识别的活性多肽是非常有意义的(SubstancePandbradykininarenaturalinhibitorsofCD13/aminopeptidaseN.BiochemBiophysResCommun.208：664-674；1995)。
技术实现思路
本专利技术提供了人工合成的一种治疗肿瘤的多肽药物、衍生物及其使用方法；与天然多肽相比，它能发挥更持久的作用，并且对酶的水解作用具有完全的抗性。该专利技术包括具有以下SEQIDNo.-105至108的化合物或其药学上可接受的盐：其中，SEQIDNo.-105是选自下组的肽部分或衍生物：Cys-R1-Thr-Try-Asn-Gln-Met-Asn-LeuR1选自：S-腺苷-L-甲硫氨酸、N-甲酰-L-甲硫氨酸、硒代-L-甲硫氨酸、N-乙酰-L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、S-腺苷-D-甲硫氨酸、N-甲酰-D-甲硫氨酸、硒代-D-甲硫氨酸、N-乙酰-D-甲硫氨酸；SEQIDNo.-106是选自下组的肽部分或衍生物：Cys-Met-Thr-Try-Asn-Gln-Met-Asn-R2R2选自：N-BOC-L-亮氨酸、L-异-异亮氨酸、L-叔亮氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸、L-异亮氨酸、N-苄氧羰基-L-亮氨酸、D-亮氨酸、N-BOC-D-亮氨酸、D-异-异亮氨酸、D-叔亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸、D-异亮氨酸、N-苄氧羰基-D-亮氨酸；SEQIDNo.-107是选自下组的肽部分或衍生物：Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-R3R3选自：N-BOC-L-亮氨酸、L-异-异亮氨酸、L-叔亮氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸、L-异亮氨酸、N-苄氧羰基-L-亮氨酸、D-亮氨酸、N-BOC-D-亮氨酸、D-异-异亮氨酸、D-叔亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸、D-异亮氨酸、N-苄氧羰基-D-亮氨酸；SEQIDNo.-108是选自下组的肽部分或衍生物：Arg-R4-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-LeuR4选自：S-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐：/n其中，/nSEQ ID No.-105是选自下组的肽部分或衍生物：/nCys-R

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
SEQIDNo.-105是选自下组的肽部分或衍生物：
Cys-R1-Thr-Try-Asn-Gln-Met-Asn-Leu
R1选自：S-腺苷-L-甲硫氨酸、N-甲酰-L-甲硫氨酸、硒代-L-甲硫氨酸、N-乙酰-L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、S-腺苷-D-甲硫氨酸、N-甲酰-D-甲硫氨酸、硒代-D-甲硫氨酸、N-乙酰-D-甲硫氨酸；
SEQIDNo.-106是选自下组的肽部分或衍生物：
Cys-Met-Thr-Try-Asn-Gln-Met-Asn-R2
R2选自：N-BOC-L-亮氨酸、L-异-异亮氨酸、L-叔亮氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸、L-异亮氨酸、N-苄氧羰基-L-亮氨酸、D-亮氨酸、N-BOC-D-亮氨酸、D-异-异亮氨酸、D-叔亮氨酸、N-乙酰-D-亮氨酸、D-异亮氨酸、N-苄氧羰基-D-亮氨酸；
SEQIDNo.-107是选自下组的肽部分或衍生物：
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-P...

【专利技术属性】
技术研发人员：许洋，
申请(专利权)人：许洋，
类型：发明
国别省市：北京;11