催产素样分子的新用途及相关的方法技术

本发明专利技术涉及一种选自催产素、催产素衍生物和催产素激动剂的衍生物，该衍生物用于治疗选自肥胖症和胰岛素抵抗的疾病，本发明专利技术还涉及相关的方法和药物制剂。特别地，本发明专利技术涉及一种用于治疗代谢综合征的选自催产素、催产素衍生物和催产素激动剂的衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种物质及其组合物在治疗肥胖和/或胰岛素抵抗方面的用途。特别地，本专利技术涉及一种物质及其组合物在治疗代谢综合征方面的用途。
技术介绍
根据2005年世界卫生组织(WHO)在全球范围内的估计，成年人中至少有4亿人表现出体重超标，且他们中的大多数患有与超重相关的疾病。WHO估计到2015年将有23亿成年人超重并且有7亿成年人为过度肥胖。肥胖症与增加的游离脂肪酸和甘油三酯的循环血浆水平有关，这会在如骨骼肌的周缘组织中产生胰岛素抵抗。与健康个体相比，在肥胖症患者中，脂肪组织是增大的并且表现出激素例如瘦素(I印tin)和脂连素(adiponectin)的脂肪因子分泌类型的改变，而瘦素和脂连素在控制体重、胰岛素敏感度、炎症、血管发生和脂 质代谢方面发挥着作用。已知的是，体重超标特别是肥胖病与降低的胰岛素敏感性直接相关，胰岛素敏感性通常通过进一步刺激胰脏胰岛素分泌防止血糖水平的增长来进行补偿。因此，已知增长的过剩脂肪，特别是在腹部区域增长的过剩脂肪为能够发展成为2型糖尿病的胰岛素抵抗发展的重要危险因子。增长的外周胰岛素抵抗定义为在葡萄糖摄入和抑制肝脏葡萄糖产生方面，组织对胰岛素的有效反应减少，首先导致β细胞开始试图忽略增长的胰岛素需求并导致其功能作用的改变以及数量的减少，引起高血糖症的功能性障碍并表现为2型糖尿病。进一步的，肥胖症是代谢综合征主要组成成员之一，特征为一组包括躯干性肥胖症并伴有选自升高的血清甘油三酯、低水平的高密度胆固醇(HDL)、升高的血压以及由胰岛素抵抗引起的升高的空腹血糖中的至少两个其他的病症的综合征。死于心脏病发作或中风(stroke)的代谢综合征的患者是没有综合征的人群的约两倍，患有心脏病发作或中风的代谢综合征患者是未患综合征的人群的约三倍。另外，患有代谢综合征的人具有五倍的高风险发展为2型糖尿病。60%以上的代谢综合征患者将发展成为2型糖尿病患者，50%的将发展为心血管疾病患者，35%以上将患有急性的心肌梗塞，并且接近20%的将患中风。预计世界上20-25%的成年人患有代谢综合征。进一步地，肥胖症是发展成为例如某些癌症的进一步紊乱的重要危险因子。因此，对开发新的应对肥胖症和/或胰岛素抵抗的治疗方法有巨大的健康和经济需求。由于目前没有对这种多要素的综合征的有效治疗方法并且这种综合征为进一步的疾病如严重的心血管疾病和糖尿病并发症的根源，因此同样有开发代谢综合征治疗方法的需求。催产素(OT)是垂体后叶激素九肽(Cys-Tyr-IIe-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ ID N0:1))，在中央和外周形成并发挥多种生理作用。在中枢神经系统(CNS)内，OT基因在下丘脑室旁核(PVN)和视上核(SON)的神经元中表达。这些核中的大细胞OT神经元投射于神经垂体并且为系统性释放OT的主要来源，然而PVN的小细胞OT神经元为中枢投射(project centrally)。OT在若干器官中进行外周合成,例如卵巢,睾丸,胸腺，肾脏和心脏。截至目前为止，已克隆了单独的OT受体(0TR)，其在包括脂肪组织的多种组织中表达。与其产生和结合位点的广泛的分布一致，OT被证实参与多种中枢和末梢过程(Gimpl等，2001，Pysiol. Rev.，81，629-683)。OT目前被用于刺激子宫收缩而诱导分娩，控制胎盘娩出后的产后出血并催乳(Pitocin , Parke-Davis, Morris Plains, N. J.和Syntocinon⑧、Novatis Pharmaceuticals, EastHanover, N. J. )。OT的使用被报道同样能够增加雌性的性反应并且利于治疗雄性性功能障碍(Pfaus，2009, J. Sex Med. Jun.，6，1506-33)。
技术实现思路
本专利技术涉及意料不到的发现用OT对高脂肪饮食导致的肥胖症模型进行给药会导致剂量依赖性的体重增加的降低，由于脂肪代谢的改善，特别是脂肪组织中脂解作用和脂肪酸β氧化的增加，并伴随葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗的改善，而这些改变不依赖于食物摄入。本专利技术的第一方面提供了一种衍生物，该衍生物选自催产素、催产素衍生物和催 产素激动剂(oxytocin agonist),所述衍生物用于抑制或治疗选自肥胖症和胰岛素抵抗的疾病。本专利技术的第二方面涉及一种衍生物在制备用于治疗选自肥胖症和胰岛素抵抗疾病的药物制剂中的用途，所述衍生物选自催产素、催产素衍生物和催产素激动剂。本专利技术的第三方面涉及一种治疗或改善选自肥胖症和胰岛素抵抗的疾病或紊乱的方法，所述方法包括用治疗有效量的衍生物对有需要的受试者进行给药，所述衍生物选自催产素、催产素衍生物和催产素激动剂或它们的药物制剂。根据本专利技术的第四方面涉及一种药物制剂，该药物制剂含有选自催产素、催产素衍生物和催产素激动剂的衍生物与至少一种有利于治疗选自肥胖症和胰岛素抵抗的疾病或紊乱的辅助药剂(co-agent)的组合，以及至少一种药学上可接受的载体。附图说明图I显示了如实施例I所述的在高脂肪饮食诱导的肥胖症的大鼠模型中进行中枢OT给药对体重增加的作用。A:生理盐水输注的对照组(·)和OT输注大鼠(0)14天治疗期的累积体重增加(5-7周高脂肪饮食，45%)。B :体重增加差值以及C :生理盐水输注的对照组(黑色柱)和OT输注大鼠(1.6nmol/d)(白色柱)14天治疗期的累积食物摄入量。D:食物效能(14天实验期中体重增加与累积食物摄入量的比值)。图2显示了如实施例I所述的在高脂肪饮食诱导的肥胖症的大鼠模型中进行中枢OT给药对脂质代谢的作用。A :生理盐水输注的对照组(黑色柱)和OT输注大鼠(I. 6nmol/d)(白色柱)的附睾白脂肪组织(eWAT)中参与甘油三脂摄入、脂肪生成和脂解作用的酶的mRNA表达。B :生理盐水输注对照组(黑色柱)和OT输注大鼠(I. 6nmol/d)(白色柱)的附睾白脂肪组织(eWAT)中参与脂肪酸β氧化的PPAR-α和酶的mRNA表达。图3显示了如实施例I所述的在高脂肪饮食诱导的肥胖症的大鼠模型中进行中枢OT给药对胰岛素抵抗的作用。A :葡萄糖差值以及B :处理前C4)(3周高脂肪饮食，45% ；n=16只大鼠)，处理结束(7周高脂肪饮食，45% ;每个处理的n=6)，生理盐水输注的对照组(·)和OT输注大鼠( ) (1. 6nmol/d)在腹膜内GTT (1. 5g/kg)过程中测量的胰岛素水平差值。C :HFD诱导的过度肥胖生理盐水输注的对照组(黑色柱)和OT输注大鼠(白色柱)(14天的脑室内(i. c. V. ) OT输注(1. 6 nmol/d))的正常血糖-高胰岛素钳夹(euglycemichyperinsulinemic clamp)过程中葡萄糖输注率(GIR)。D&E :HFD诱导的过度肥胖生理盐水输注的对照组(黑色柱)和OT输注大鼠(白色柱)在不同类型的肌肉(D):红四头肌(QR)、白四头肌(QW)、红腓肠肌(GR)、白腓肠肌(GW)、比目鱼肌(S)、胫骨肌(Tib)(14天i.e. v. OT输注(I. 6nmol/d))中正常 血糖-高胰岛素钳夹过程测量的胰岛素刺激的葡萄糖利用指数，以及在不同类型的脂肪组织库(E):腹本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·罗纳杰雷诺，N·德布隆，
申请(专利权)人：日内瓦大学，
类型：
国别省市：