苯并咪唑化合物、含该化合物的药物组合物及其应用制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术公开了通式（１）的化合物，其中，Ｒ↑［１１］表示含至少一个氮的５元或６元单环杂芳基，或者含至少一个作为Ｎ－氧化物的氮的５元或６元单环杂芳基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中的一个表示氢，另一个则表示Ｒ′－Ｃ＝Ｏ或ＣＲ′＝ＮＯＲ″，其中Ｒ′和Ｒ″各自独立地可以是氢，可被ＯＨ取代一次或多次的Ｃ↓［１－８］烷基，可被ＯＨ取代一次或多次的Ｃ↓［２－６］链烯基，可被ＯＨ取代一次或多次的Ｃ↓［２－６］炔基，或者可被ＯＨ取代一次或多次的苯基；但条件是，当Ｒ″表示氢、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基时，那么Ｒ↑［１１］表示含至少一个作为Ｎ－氧化物的氮的５元或６元单环杂芳基；或者其药物上可接受的盐。本发明专利技术的化合物适用作ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体复合体调制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型苯并咪唑化合物、含这些化合物的药物组合物，以此治疗的方法，并且涉及制备这类苯并咪唑化合物的方法。该新型化合物适用于治疗中枢神经系统疾病和障碍(它们响应GABAA受体复合体的调制)，例如焦虑、睡眠障碍、记忆障碍，以及癫痫或其它惊厥病。γ-氨基丁酸(GABA)的受体，GABAA受体都是哺乳动物脑中最丰富的抑制性受体。GABAA受体在结构上是作为大分子杂五聚组装单元(α、β和γ/δ蛋白质亚基的组合体)构成的。这类GABAA受体的数个亚类已由现代分子生物学技术描述了。每个GABAA受体复合体包括一条氯化物离子通道(它控制氯化物流过神经元膜)，以及小调制分子(例如苯并二氮类、巴比妥类、印防己毒素和某些类固醇)的多识别位点。当GABA与它的受体相互作用时，所述离子通道被开启，氯化物流入量增大了，所述膜被超极化，细胞对兴奋性刺激的响应就变得更差。该GABA诱导的离子流可通过多种作用剂(包括与苯并二氮受体或识别位点相互作用的作用剂)调节。与GABAA受体复合体(例如苯并二氮受体)上的调制位点结合或相互作用的作用剂，或者能具有对GABA的作用的增强效果(即受体(兴奋剂、部分兴奋剂)的正调制效果)，对GABA的作用的减弱效果(即受体(逆兴奋剂(inverse agonists)、部分逆兴奋剂)的负调制作用)，或者它们能通过竞争性封阻(拮抗剂或本身无活性的配体)而封阻兴奋剂和逆兴奋剂的效果。兴奋剂通常产生肌松弛、催眠、镇静、抗焦虑和/或抗惊厥的效果，逆兴奋剂则产生原惊厥(proconvulsant)、抗致醉和产生焦虑的(anxiogenic)效果。部分兴奋剂被称为这样的化合物，即具有抗焦虑效果，但没有或者具有较低的肌松弛、催眠和镇静效果，而部分逆兴奋剂被认为适用作识别增强子。在最近三十年中已合成了许多化合物，这些化合物属于不同系列的、对苯并二氮受体具有亲和性的化合物。但是，虽然就干扰CNS而治疗各种障碍和疾病来说，苯并二氮受体位点仍被认为是很有吸引力的生物位点，但几乎所有以前合成的作用于这些受体位点的化合物在临床开发中由于不能接受的副作用而失败了。WO 96/33191描述了具有GABA-受体活性的肟取代的苯并咪唑。本专利技术提供了与GABAA受体复合体的苯并二氮受体相互作用的新型苯并咪唑化合物。本专利技术的化合物是GABAA受体复合体有价值的调制剂，它们具有良好的药效。本专利技术一个目的是提供新型苯并咪唑化合物及其药物上可接受的酸加合盐，它们适用于治疗中枢神经系统障碍、疾病或失调，它们响应GABAA受体复合体的调制，尤其响应GABAA受体的正调制。本专利技术另一个目的是提供包含该新型苯并咪唑化合物、适用于上述用途的药物组合物。本专利技术又一个目的是提供用该新型苯并咪唑化合物治疗的新方法。本专利技术的进一步目的是提供制备所述新型药物组合物的方法。从下文的描述将会明白另外的目的，本领域技术人员将会明白其它目的。因此，本专利技术尤其包括下列，单独的或组合的一种由如下通式表示的化合物 其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中R′和R″各自独立地可以是氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2～6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2-6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；但条件是，当R″表示氢、C1～8烷基、C2～6链烯基或C2～6炔基时，那么R11表示含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；或者其药物上可接受的盐。一种上述化合物，其中，R″表示被一个羟基取代的C1～6烷基。一种上述化合物，其中，R7表示氢。一种上述化合物，其中，R11表示吡啶基-N-氧化物。一种如上化合物，它是5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-(2-羟乙基)肟；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑肟，盐酸化物；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，或5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑；或其药物上可接受的加合盐。一种制备如上化合物的方法，通过该方法，(a)将如下通式表示的化合物 其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示CR′＝O，其中R′表示氢，可被OH取代一次或多次的C1～8烷基，可被OH取代一次或多次的C2-6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2～6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；与式R″-ONH2的化合物或其酸加合盐反应，其中，R″表示氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2-6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2～6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；或者(b)用间氯过苯甲酸氧化由下列通式表示的化合物 其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个是氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中，R′和R″的含义如上述定义。一种制备下式的中间体化合物的方法， 其特征在于，将下式的化合物 与HNR9R8反应，其中R9和R8独立地可以是氢、C1-8烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3～7环烷基-C1～8烷基，或者R9和R8共同构成一个C3～7环，而形成下式的化合物 其中，R9和R8同上述定义，接着在酸性环境中加热该化合物。一种药物组合物，它包含有效量的上述任一化合物或其药物上可接受的盐或其氧化物以及至少一种药物上可接受的载体或稀释剂；上述任一化合物在制备用于治疗活动物体(包括人)的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的调制；上述任一化合物在制备用于治疗活动物体(包括人)的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的正调制；上述任一化合物在制备用于治疗障碍或疾病的药剂方面的应用，所述障碍或疾病选自焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病；一种治疗活动物体(包括人)的障碍或疾病的方法，该障碍或疾病响应中枢神经系统的GABAA受体复合体的调制，所述方法包括给需要该治疗的这种活动物体(包括人)施用治疗有效量的上述任一化合物；上述方法，其中，治疗响应GABAA受体复合体的正调制的障碍或疾病；上述方法，其中，治疗焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病；以及上述方法，其中，所述活性组分以其药物组合物(它与药物上可接受的载体或稀释剂共同存在于该组合物中)的形式被施用。取代基的定义“烷基”表示从一个到八个碳原子的直链或支链或者从三个到七个碳原子的环烷基，它包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是优选的基团。“链烯基”表示含一个双键的从两个到六个碳原子的直链或支链，它包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。“炔基”表示含一个叁键的从两个到六个碳原子的直链或支链本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下列通式表示的化合物＊＊＊其中，Ｒ↑［１１］表示含至少一个氮的５元或６元单环杂芳基，或者含至少一个作为Ｎ－氧化物的氮的５元或６元单环杂芳基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中的一个表示氢，另一个则表示Ｒ′－Ｃ＝Ｏ或ＣＲ′＝ＮＯＲ ″，其中Ｒ′和Ｒ″各自独立地可以是氢，可被ＯＨ取代一次或多次的Ｃ↓［１～８］烷基，可被ＯＨ取代一次或多次的Ｃ↓［２～６］链烯基，可被ＯＨ取代一次或多次的Ｃ↓［２～６］炔基，或者可被ＯＨ取代一次或多次的苯基；但条件是，当Ｒ″表示氢、Ｃ↓［ １～８］烷基、Ｃ↓［２～６］链烯基或Ｃ↓［２～６］炔基时，那么Ｒ↑［１１］表示含至少一个作为Ｎ－氧化物的氮的５元或６元单环杂芳基；或者其药物上可接受的盐。

【技术特征摘要】
DK 1997-10-10 1160/971.一种由下列通式表示的化合物其中，R11表示含至少一个氮的5元或6元单环杂芳基，或者含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；R6和R7中的一个表示氢，另一个则表示R′-C＝O或CR′＝NOR″，其中R′和R″各自独立地可以是氢，可被OH取代一次或多次的C1-8烷基，可被OH取代一次或多次的C2～6链烯基，可被OH取代一次或多次的C2-6炔基，或者可被OH取代一次或多次的苯基；但条件是，当R″表示氢、C1-8烷基、C2-6链烯基或C2～6炔基时，那么R11表示含至少一个作为N-氧化物的氮的5元或6元单环杂芳基；或者其药物上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中，R″表示被一个羟基取代的C1-6烷基。3.权利要求1的化合物，其中，R7表示氢。4.权利要求1的化合物，其中，R11表示吡啶基-N-氧化物。5.权利要求1的化合物，它是5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-(2-羟乙基)肟；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑肟，盐酸化物；5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，或5-乙酰-1-(3-(3-吡啶基-N-氧化物)苯基)苯并咪唑；或其药物上可接受的加合盐。6.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～5任一项的化合物以及治疗上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。7.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗包括人的活动物体的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述疾病或障碍响应中枢神经系统的GABAA-受体复合体的调制。8.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗包括人的活动物体的障碍或疾病的药剂方面的应用，所述疾病或障碍响应中枢神经系统的GABAA-受体复合体的正调制。9.权利要求1～5任一项的化合物在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药剂方面的应用焦虑、睡眠障碍、记忆障碍、癫痫或其它任何惊厥病。10.权利要求1～5任一项的化合物在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：L托伯，F瓦特詹，福田芳正，市丸保幸，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]