有7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有优良抗菌活性的新氟喹诺酮和萘啶酮甲酸衍生物及其制备方法；涉及含有它们的抗菌剂和饲料添加剂，更具体讲，本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新氟喹诺酮和萘啶酮甲酸衍生物，其在喹诺酮核７－位上有（７－氨甲基－５－氮杂螺［２，４］庚烷）取代基，其与已知对革兰氏阳性菌的活性较弱的喹诺酮抗菌药物相比，具有优越的抗革兰氏阳性菌活性和广谱抗菌活性。式中各基团定义见说明书。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
本专利技术涉及具有优良抗菌活性的新氟喹诺酮和萘啶酮甲酸衍生物及其制备方法；涉及含有它们的抗菌剂和饲料添加剂，更具体讲，本专利技术涉及式(I)的新氟喹诺酮和萘啶酮甲酸衍生物，其在喹诺酮核7-位上有(7-氨甲基-5-氮杂螺庚烷)取代基，其与已知对革兰氏阳性菌的活性较弱的喹诺酮抗菌药物相比，其具有优越的抗菌活性和广谱抗菌活性。 式(I)化合物以及其药用可接受的酯、酰胺、水合物、异构体或它们的药用可接受的非毒性盐及其与药用可接受的载体相结合。其中A代表CH、CF、CCl、COCH3、CCH3或NZ代表H、卤素、NH2、CH3；R1代表C1-C3-烷基、FCH2CH2-、环丙基、氟环丙基或可被卤素单取代至三取代的苯基，或者A和R1一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥；Y代表H，有或无羟基、卤素或氨基取代的C1-C6-烷基，或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯基甲基、或烷基酰氧甲基；R2、R3可以是相同的，也可以是不同的，各自代表H，C1-C6-烷基，氨基保护基等，这些氨基保护基有甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基、α-氨基烷基酰基。本专利技术还涉及如上定义的式(I)化合物的制备方法，和含有式(I)化合物作为活性成分的抗菌组合物。本专利技术进行了广泛的研究，通过向喹啉环的7-位引入各种取代的吡烷基，并测定所形成化合物的药理活性，来开发新的氨甲基化合物，它们对广谱致病菌株显示强的抗菌活性。结果我们鉴定了如上所述的通式(I)的喹诺酮化合物，其中在喹诺酮的7-位引入了7-氨甲基-5-氮杂螺庚烷基，能满足这样的目的，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的之一是提供如上所定义的式(I)的新喹诺酮羧酸衍生物，它对广谱的致病菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌株显示强的抗菌活性。本专利技术的另一目的是提供的新喹啉(1，8-二氮杂萘)羧酸衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的是提供了包括新的式(I)喹啉(1，8-二氮杂萘)羧酸衍生物作为活性成分的抗菌组合物。上述描绘了本专利技术的一些最相关的目的，这些目的仅构成对本专利技术的最相关特征和应用说明。通过以不同方式实施本公开的专利技术或在公开范围内进行修改，可取得许多其他有利的结果。因此，从专利技术的公开内容以及权利要求中定义的范围推论，可得到本专利技术的其他目的及更透彻的理解。本专利技术涉及的式(I)化合物，在式(I)化合物的吡咯烷部分中，其中取代氨甲基的碳原子是不对称碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本专利技术包括所有这些异构体和混合物。本专利技术的式(I)化合物可形成药学上可接受的非毒性盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐，与有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸盐，以及象丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸盐或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。本专利技术的式(I)化合物的酯类不仅包括取代或未取代的脂肪酯，尤其1～6个碳原子，如甲酯等低烷基酯，而且也包括通过体内的化学水解或酶水解，至少能部分转化为式(I)化合物的酯类，如乙酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯、乙氧甲酰氧乙酯、胆碱酯、氨基乙酯(如二甲氨乙酯或1-哌嗪基乙酯)、5-2，3-二氢化茚基酯、2-苯并呋喃酮基酯和羟烷基酯(如2-羟乙酯或2，3-二羟丙酯)、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基酯。本专利技术的式(I)化合物也可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物也包括在本专利技术的化合物之内。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线1所示的方法，式(I)化合物可通过式(II)化合物与式(III)化合物或其盐反应来制备。反应路线1 在以上路线中，Y、R1、R2、R3、Z和A如前述的定义；及X代表卤原子，优越的为氟、氯和溴。根据反应路线，可通过在溶剂存在下并加入适当的碱，或不用溶剂，用过量的式(III)化合物来满足需要，在室温到200℃有或无压力条件下搅拌反应式(II)化合物和式(III)化合物0.5-10小时，来制备式(I)化合物。在此反应中可用游离混合物形式的式(III)化合物或其与如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸所形成的盐。作为上述反应的溶剂，可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或六甲基磷酸酰胺。该反应一般在酸接受体存在下进行。在此情形下，为了提高较贵的起始物式(II)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(III)化合物，例如对相对起始物为等摩尔到10倍摩尔量，优越等摩尔量到5倍摩尔量。当使用过量反应物式(III)化合物时，反应后留下的未反应的混合物可回收并重新用于反应。优越用于该反应的酸接受体包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氟化钾等，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨吡啶、N，N-二甲氨基苯胺、1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环辛烷(DABCO)等。本专利技术的式(I)化合物还可通过下述反应路线2所示的方法来制备。其中将保护基引入到胺基上，保护的式(III’)的化合物在与反应路线1中相同的条件下与式(II)的化合物反应，然后除去保护基将形成的式(I’)的化合物脱保护，形成目标式(I)的化合物反应路线2 在以上反应路线中Y、R1、R2、R3、Z和A如前述的定义；及X代表卤原子，优越的为氟、氯和溴。如式(III’)化合物在反应路线1中一样，在反应路线2中，可使用游离化合物形式的式(III’)化合物，或其与盐酸、氢溴酸、或三氟乙酸的盐。常规用于有机化学领域中的并在反应后易于除去的而不分解目标化合物的结构的任何保护基，可用作式(III)化合物中适宜的氨基保护基。可用于此目的物保护基的具体例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢吡喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基、烷酰氧甲基、α-氨基烷基酰基等。反应完成后，形成的式(I’)化合物中存在的氨基保护基，可根据保护基的相关性质，通过水解、溶剂解或还原除去。例如，式(I’)化合物在溶剂中在有或无机酸或碱存在下在0-150℃温度下处理脱去保护基。可用于此目的的酸可涉及无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等，有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等。或lewis酸如三溴化硼、氧化铝等。用于该目的的碱，可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钡等、碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙等，碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等，或乙酸钠等。反应可在溶剂中进行，例如水或有机溶剂如乙醇、四氢呋喃、二恶烷、乙二醇、乙酸等，或这种有机溶剂与水的混合物、如需要，该反应还可在无任何溶剂中进行。另外，当保护基为对甲苯磺酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、三氯乙氧羰基、β-本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如下式的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的酯、酰胺、水合物、异构体或所述化合物、酯、酰胺、水合物、异构体的药用可接受的盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中Ｙ代表Ｈ、有或无羟基、卤素或氨基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或５－甲基－２－氧代－１， ３－二氧杂环戊－４－烯甲基，或烷基酰氧甲基；Ａ代表Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－ＯＣＨ↓［３］、Ｃ－ＣＨ↓［３］或Ｎ；Ｒ↓［１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基、Ｆ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、环丙基、氟环丙基或可被卤素单取代至三取代的苯基，或者Ａ和Ｒ↓［１］一起代表具有Ｃ－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－结构的桥；Ｚ代表Ｈ、卤素、ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］可以是相同的，也可以是不同的，各自代表Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、氨基保护基等。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭慧元，戚建军，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]