本发明专利技术涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及３，９－二氮杂螺［５．５］十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有３，９－二氮杂螺［５．５］十一烷螺环化合物的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻的技术问题。本发明专利技术同样以Ｎ－苄基哌啶－４－酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺Ｂ，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺Ｃ，经四氢锂铝还原得二胺Ｄ，上不同保护基得目标模板化合物。本发明专利技术提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的３，９－二氮杂螺［５．５］十一烷模板化合物的合成方法。
【技术实现步骤摘要】
,9-二氮杂螺十一烷模板化合物的合成方法
本专利技术涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及,9-二氮杂螺[5.5j十一烷模板化合物的合成方法。
技术介绍
含有,9-二氮杂螺十一烷结构的螺环化合物已被证明具有较好的生 理活性，文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (200" 1289-1292; US5451578; US6291460)曾报道以,9-二氮杂螺5.5H^—烷为核心的结构1类化合物 作为非肽类糖蛋白拮抗剂，可用来预防血栓症；文献WO2005040167中曾报道过该 类类化合物具可用来治疗CCR8受体相关的疾病，如哮喘等。关于，9-二氮杂螺十一垸螺环化合物的合成方法，文献报道见于 US6291469。该方法以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，如下面反应式所 示在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺2，然后酸性水解得到二酸， 二酸在高 温下和尿素关环得酰二亚胺4，然后经四氢锂铝还原得目标化合物。该合成方法存在如下不足关环一步收率较低，需用高温，大规模操作时较为危险。本专利技术的目的是提供高效、条件温和、具备大规模制备价值的,9-二氮杂螺十一垸螺环化合物的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻的技术问题。本专利技术的技术方案本专利技术的，9-二氮杂螺十一烷螺环模板化合物的合成方法，合成工艺反应 式如下本专利技术同样以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成 二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C,经四氢锂铝还原 得二胺D，换成不同保护基得目标模板化合物。上述工艺中，酸性水解的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。PG为苄基、叔丁氧 羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。本专利技术的有益效果是本专利技术涉及,9-二氮杂螺5.5]十一垸模板化合物的合成 方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。本发 明直接选择性水解二氰基碳二酰亚胺，省去了对比文献所述工艺的高温关环一步， 避免使用高温反应，有利于规模生产。，9-二氮杂螺十一烷模板化合物可结合"组 合化学"技术平台，在短时间内合成出大量针对已知，9-二氮杂螺十一烷模板 化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合 物。具体实施例方式以下实例有助于了解本
技术实现思路
，但本专利技术包括但不局限于下列有关内容。实施例11、 -苄基-,9-二氮杂螺『5.51十一垸的合成第一步9-节基-,9-二氮杂-2,小二氧代-1,5-二氰基螺r5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-节基哌锭酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-节基-,9-二氮杂-2.小二氧代-螺f5.51十一烷的合成取2.2 g 9-苄基-,9-二氮杂-2，小二氧代-1，5-二氰基螺H-—烷悬浮于00 mL硫酸水溶液(0%).中。油浴加热至100'C，并在此温度下保持18小时。HPLC 监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤， 用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68劣)白色固体。第三步-节基-，9-二氮杂螺f5.51十一烷的合成取20 g 9-苄基-，9-二氮杂-2，小二氧代-螺十一烷悬浮于500 mL无水四氢 呋喃中，氮气气氛下，缓慢加入11.2 g四氢铝锂。反应混合物加热回流16小时， HPLC检测终点。反应完毕，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加100mL2M的NaOH水 溶液，搅拌1小时。用硅藻土过滤，滤液蒸干得粗品。粗品柱层析纯化得1g(7y。)淡黄色固体。实施例22、 -苄基-,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成<formula>formula see original document page 6</formula>第一步9-节基-,9-二氮杂-2,4-二氧代-1,5-二氰基螺f5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-苄基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-苄基-,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺『5.51十一垸的合成取2.2 g 9-苄基-，9-二氮杂-2,4-二氧代-1，5-二氰基螺十一烷悬浮于00 mL磷酸水溶液(50%)中。油浴加热至110'C，并在此温度下保持0小时。HPLC 监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤， 用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得17.4g(64劣)白色固体。第三步-节基-,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成取20 g 9-苄基-,9-二氮杂-2，4-二氧代-螺十一烷悬浮于500 mL无水四氢 呋喃中，氮气气氛下，缓慢加入11.2 g四氢铝锂。反应混合物加热回流16小时， HPLC检测终点。反应完毕，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加100mL2M的NaOH水溶液，搅拌1小时。用硅藻土过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析纯化得1g(7劣)白色固体。实施例、 -叔丁氧羰基-,9-二氮杂蟪『5.51十一烷的合成<formula>formula see original document page 7</formula>第一步-叔丁氧羰基-9-节基-,9-二氮杂蠊『5.51十一烷的合成取5 g -苄基-，9-二氮杂嫘十一垸溶于50 mL无水二氯甲烷中，加入 g 三乙胺。冰浴冷却下，缓慢滴加5 g Boc20溶于10 mL 二氯甲烷溶液，室温搅拌2 小时。反应完毕，反应混合物用水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6.8g(96%)白色固体。第二步-叔丁氧羰基-,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成取5 g -叔丁氧羰基-9-苄基-,9-二氮杂螺十一烷溶于50 mL无水乙醇中， 加入10%钯碳0.5 g。在50 PSI氢气压力，5(TC油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1 M盐 酸乙醚溶液成盐得.5 g (82%)白色固体。第一步-乙氧羰基-9-苄基-,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成氮气气氛下，取5g-苄基-,9-二氮杂螺十一烷溶于50mL无水二氯甲烷 中，加入g三乙胺。冰浴冷却下，缓慢滴加2.7g氯甲酸乙酯溶于10mL 二氯甲实施例44、 -乙氧羰基-,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成烷溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6. g (9.5%)白色固体。 第二步-乙氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
３，９－二氮杂螺［５．５］十一烷模板化合物的合成方法，以Ｎ－苄基哌啶－４－酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺Ｂ，其特征是：二氰基碳二酰亚胺Ｂ酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺Ｃ，经四氢锂铝还原得二胺Ｄ，换成不同保护基得目标模板化合物，反应式如下： ＊＊＊ 其中ＰＧ为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈华祥，张宗华，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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