3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及３，９－二氮杂－２－氧代－螺［５．５］十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有３，９－二氮杂－２－氧代－螺［５．５］十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。本发明专利技术同样以Ｎ－苄基哌啶－４－酮Ａ和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺Ｂ，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺Ｃ，选择性还原碳二酰亚胺Ｃ得到酰胺Ｄ，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明专利技术提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的３，９－二氮杂－２－氧代－螺［５．５］十一烷模板化合物的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
,9-二氮杂-2-氧代-螺十一烷模板化合物的合成方法
本专利技术涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及，9-二氮杂-2-氧代-螺5.5十一垸模板化合物的合成方法。
技术介绍
含有,9-二氮杂-2-氧代-螺十一垸的合成方法，文献报道见于 WO200509779S。其反应式如下该方法是用N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯反应得到共轭的酯2后，和锂化(LDA) 的乙酸乙酯进行迈克尔加成生成双酯 ，然后在LiCl的作用下选择性脱酯得到腈酯4， 经氢化关环得目标化合物。该合成方法存在如下不足关键步骤用到LDA，需在低温(-78)无水无氧条件下进行，反应较为苛刻，并且收率很低。文献报道的该合成方法不具备大规模制备的 可行性。本专利技术的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的，9-二氮杂 -2-氧代-螺十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。本专利技术的技术方案本专利技术的，9-二氮杂-2-氧代-螺5.51十一烷模板化合物的合成方法，合成工艺反 应式如下本专利技术同样以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生 成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳 二酰亚胺C得到酰胺D，经氢化脱苄基，换成不同的保护基得到目标模板化合物。上述工艺中，酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种或两种。PG为苄基、叔丁氧羰基， 芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。本发 明所述工艺中，縮短了文献工艺，避免使用LDA和超低温，有利于规模生产。本专利技术的有益效果是本专利技术涉及,9-二氮杂-2-氧代-螺5.5十一烷模板化合物
技术实现思路
:的合成方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。 ,9-二氮杂-2-氧代-螺十一垸模板化合物可结合"组合化学"技术平台，在短时 间内合成出大量针对已知,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5十一烷模板化合物结构改性的 化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。具体实施例方式以下实例有助于了解本
技术实现思路
，但本专利技术包括但不局限于下列有关内容。实施例11 、 9-节基-,9-二氮杂-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成A B C D第一步9-节基-,9-二氮杂-2,4-二氧代-1,5-二氰基螺「5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-节基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空千燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-节基-,9-二氮杂-2.4-二氧代-螺r5.51十一烷的合成取2.2 g 9-苄基-，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺十一烷悬浮于00 mL硫酸水溶液(0%)中。油浴加热至100°C，并在此温度下保持18小时。HPLC 监控反应。反应完毕，降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤，用水 洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68X)白色固体。第三步9-节基-,9-二氮杂-2-氧代-嫘『5.51十一烷的合成取5 g (18.4 mmol) 9-苄基-,9-二氮杂-2，4-二氧代-螺5.5十一烷溶50 mL乙醇， 室温下，逐渐加入7gNaBH4(184mmo1)。加毕，室温搅拌12小时，HPLC监控反 应终点。反应液倒入200mL冰水中，用氯仿(X100mL)提取。有机层干燥，蒸 干得粗品。粗品和.5 mL三乙基硅氢溶于50 mL 二氯甲烷中，加入5 mL三氟乙酸， 然后室温搅拌2小时，HPLC监控终点。反应完毕，反应液缓慢倒入100mL饱和碳 酸氢钠溶液中。分出有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。粗品经柱层析 纯化后得.5g(74。/。)白色固体。实施例22、 9-节基-,9-二氮杂-2-氧代-螺『5.51十一烷的合成A BCD第一步9-苄基-,9-二氮杂-2,4-二氧代-1,5-二氟基螺f5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-苄基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-节基-,9-二氮杂-2.4-二氧代-嫘『5.51十一烷的合成取2.2 g 9-苄基-，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺H垸溶于80 mL无水乙醇中，加 入0.5g10劣钯碳。在50PSI氢气压力，50'C油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，直接用于下一步反应无 需处理。第二步9-叔丁氧羰基-,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成往上一步得到的滤液滴加4.6gBoC2O溶于10mL乙醇的溶液，室温搅拌小 时。TLC监控反应。反应完毕，减压浓縮，粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得4.7g(90劣)白色晶体。上一步得到的粗品溶于100mL二氧六环和25mL氢氧化钠溶液(0.5 M)中。 冰浴冷却，滴加4gCbz-Cl溶于15mL二氧六环的溶液，室温搅拌小时。TLC监 控反应。反应完毕，减压浓縮去除二氧六环，析出的固体用水洗涤，干燥。粗品用 乙酸乙酯/正己烷重结晶得5.1 g(87%)白色晶体。实施例5、 9-乙酰基-，9-二氮杂-2-氧代-嫘f5.51十一烷的合成实施例44、 9-苄氧羰基-,9-二氮杂-2-氧代-螺〖5.51+—烷的合成H2，10%Pd/C 、 J Cbz-CIz第一步,9-二氮杂-2-二氧代-螺r5.51十一垸的合成取5g9-苄基-，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5十一垸溶于80mL无水乙醇中，加 A0.5g10%钯碳。在50PSI氢气压力，5(TC油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓縮，粗品直接用 于下一步反应无需处理。第二步9-节氧羰基-，9-二氮杂-2-二氧代-螺r5,51十一烷的合成<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>第一步,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成取5 g 9-苄基-，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5十一烷溶于80 mL无水乙醇中，加 入0.5g10劣钯碳。在50PSI氢气压力，50'C油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓縮，粗品直接用于下一步反应无需处理。第二步9-乙酰基-,9-二氮杂-2-二氧代-螺『5.51十一烷的合成上一步得到的粗品溶于100 mL 二氯甲烷中，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
３，９－二氮杂－２－氧代－螺［５．５］十一烷模板化合物的合成方法，以Ｎ－苄基哌啶－４－酮Ａ和氰乙酸乙酯为起始原料，其特征是：所述的起始原料在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺Ｂ，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺Ｃ，选择性还原碳二酰亚胺Ｃ得到酰胺Ｄ，经氢化脱苄基，换成不同的保护基得到目标模板化合物，反应式如下：　　　　＊＊＊　　　　ＰＧ为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华祥，张宗华，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]