一种α-氮杂螺环类药物模板的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种α－氮杂螺环类药物模板的合成方法。该改进的工艺方法是将带有胺基保护基（ＰＧ↓［１］）的脯氨酸（ｍ＝１）或２－哌啶甲酸（ｍ＝２）衍生物通过酰胺化、氧化、烷基化、氢化等四步反应得到α－氮杂螺环类药物模板（目标化合物Ⅰ），结构式如化合物Ⅰ，其中，ｍ＝１或２，ｎ＝１，２或３，此处ｍ和ｎ可以相同也可以不同；ＰＧ↓［１］和ＰＧ↓［２］为氮原子上的取代基，如氢原子（Ｈ）、叔丁氧羰基（Ｂｏｃ）、苄氧羰基（Ｃｂｚ）、苄基（Ｂｎ）等，此处ＰＧ↓［１］与ＰＧ↓［２］可以相同也可以不同。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的α－氮杂螺环类药物模板的合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种螺环类药物模板的制备方法，特别涉及一种α-氮杂螺环类药物模板的制备方法。
技术介绍
α-氮杂螺环类药物模板，如，，，，和等，可作为Type II型β-turn类似体，已被广泛证明具有各种各样的生理活性，以下为部分专利或文献中已公开的，与本专利技术技术密切相关的几个化合物的示例 另外，文献J.Med.Chem.1990，(33)，2270中曾报道过化合物7是一种性能优异的抗生素，作为诺氟沙星、司氟沙星、依诺沙星和环丙沙星等喹诺酮类抗生素的衍生物，引入α-氮杂螺环类取代基可明显改善生理活性。α-氮杂螺环类药物模板可以结合“组合化学”技术平台，使研究人员能够以主结构为“模板”，在短时间内合成出大量针对这类药物模板结构改性的化合物库，通过进一步高效筛选，有可能得到具有类似活性的、甚至专属性更强、毒性更小的药物前体，大大缩短新药的开发周期和降低开发成本。关于α-氮杂螺环类药物模板的合成，文献报道的主要方法包括方法1由(J.Med.Chem.1990，33，2270)报道，其中PG1＝Bn，R1＝Me，R2＝H，总产率7％，如Scheme 1所示Scheme 1 试剂与产率(i)二异丙基胺锂(LDA)，溴乙腈，40％；(ii)氢气/雷尼镍，90％；(iii)甲苯，36％；(iv)氢化铝锂，55％方法2由(J.Med.Chem.2004，47，5587；US 5,166,136)报道，其中PG1＝Boc，R1＝H，R2＝二氯苯基酪氨酸甲酯基，总产率12％，如Scheme 2所示Scheme 2 试剂与产率(i)LDA，烯丙基溴，40％；(ii)臭氧-甲硫醚，75％；(iii)氢氧化钠，85％；(iv)二氯苯基酪氨酸甲酯，醋酸硼氢化钠；(v)室温，42％方法3由(J.Org.Chem 1993，58，860；J.Am.Chem.Soc.1992，114，8778)报道，其中PG1＝Cbz，R1＝t-Bu，R2＝甘氨酸甲酯基，总产率4％，如Scheme 3所示Scheme 3 试剂与产率(i)异丁烯，58％；(ii)LDA，烯丙基溴，74％；(iii)三氟乙酸，87％；(iv)甘氨酸甲酯，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，83％；(v)四氧化锇-高碘酸，硼氢化钠，24％；(vi)三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，60％方法4由(Bio.Med.Chem.Lett.1998，8，3137)报道，其中PG1＝Boc，R1＝Bn，R2＝甘氨酸甲酯基，总产率21％，如Scheme 4所示Scheme4 试剂与产率(i)LDA，烯丙基溴，65％；(ii)硼烷-过氧化氢，70％；(iii)Swern氧化，90％；(iv)甘氨酸甲酯，硼氢化钠，70％；(v)H2/Pd(OH)2，90％；(vi)1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺，N-甲基吗啉，82％方法5由(J.Org.Chem.2002，67，7587)报道，其中PG1＝Boc，R1＝t-Bu，R2＝亮氨酸叔丁酯基，总产率5％，如Scheme 5所示Scheme5 试剂与产率(i)LDA，烯丙基溴，65％；(ii)9-硼杂双环壬烷，过氧化氢，98％；(iii)三苯基膦，碘，68％；(iv)亮氨酸叔丁酯，61％；(v)四丁基氢化铵，80％；(vi)DCC，25％文献中所涉及的关键步骤关环反应，或利用酯的胺解(方法1)，或利用醇与酰胺的缩合(方法3)，或利用羧酸与胺的缩合(方法2，4，5)，这几种方法均需进行多步的官能团引入与转换，增加了反应步骤，而且关环反应均存在产率低的缺点。因而从整个合成路线上来看，文献所报道的各种方法反应步骤多(通常需5～8步反应)，总产率低(通常为4～21％)，不具备大规模制备的可行性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的一种α-氮杂螺环类药物模板的合成方法，需要解决的技术问题是原合成方法反应步骤多，产率低。本专利技术技术方案中一种α-氮杂螺环类药物模板，其化学结构式如下所示 化合物I其中，m＝1或2，n＝1，2或3，此处m和n可以相同也可以不同；PG1和PG2为氮原子上的取代基，为氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)等，此处PG1与PG2可以相同也可以不同。本专利技术实施例中所涉及了一些以上化合物I所示的α-氮杂螺环类药物模板，包括但不局限于(a)-(f)等。 本专利技术将对上述的药物模板的合成方法进行改进。本专利技术的合成工艺具体概括如下 上述工艺中，进行酰胺化反应时，将带有胺基保护基(PG1)的脯氨酸(m＝1)或2-哌啶甲酸(m＝2)衍生物A溶于二氯甲烷，先后加入三乙胺、活性酯和氨水，得到酰胺化产物2-羰酰胺基-吡咯(B，m＝1)或2-羰酰胺基-哌啶(B，m＝2)；B在三乙胺存在下，被三氟乙酸酐氧化为2-氰基-吡咯(C，m＝1)或2-氰基-哌啶(C，m＝2)；C经二异丙基胺锂去质子后，与两端卤代的饱和链状烷烃发生反应得烷基化产物D，烷基化试剂中的n＝1、2或3，可以与m相等或不相等，X1和X2为卤素，为氯、溴或碘，X1与X2可以相同也可以不同，反应活性X1≥X2；D在有机溶剂中，加入催化剂和氨水，氢化得到目标产物氮杂螺环类化合物E。在上述反应过程中，本专利技术所采用的保护基PG1有叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)等；在酰胺化反应过程中，所采用的活性酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丙酯或氯甲酸α-氯乙酯中的一种，其用量为A的1～4倍当量，优选为2～3倍当量，加入活性酯时的温度为-40～10℃，优选为-30～0℃，三乙胺的用量为A的2～8倍当量，优选为3～6倍当量，氨水的用量为A的2～5倍当量，优选为2.5～4倍当量；在氧化反应过程中，三氟乙酸酐的用量为B的1～5倍当量，优选为2～4倍当量，三乙胺的用量为B的2～8倍当量，优选为3～6倍当量；在烷基化反应过程中，二异丙基胺锂的用量为C的1～2倍当量，优选为1.2～1.75倍当量，烷基化试剂的用量为C的1～3倍当量，优选为1.5～2倍当量；在还原关环反应过程中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的一种，催化剂为雷尼镍、钯炭或二氧化铂中的一种，其用量为D的5～20％(质量百分比)，优选为8～16％(质量百分比)，氨水的用量为有机溶剂体积的2～20％，优选为5～15％，反应压力为30～45psi，优选为35～40psi，反应温度为40～65℃，优选为45～55℃。本专利技术的有益效果是本专利技术涉及一种α-氮杂螺环类药物模板的合成方法的改进，提供一种反应步骤少、产率高、条件温和，具备大规模制备价值的合成方法。这类药物模板可以结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知α-氮杂螺环类药物模板结构改性的化合物库，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。本专利技术所述工艺中，反应步骤少，仅为4步反应；总产率高，通常为27～35％之间；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，可放大规模进行，易于工业操作。具体实施例方式以下实例有助于了解本
技术实现思路
，本专利技术包括但不局限于下列有关内容实施例1 1.2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成 将吡咯-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(10.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α－氮杂螺环类药物模板的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：将带有胺基保护基ＰＧ↓［１］的脯氨酸或２－哌啶甲酸衍生物溶于二氯甲烷，先后加入三乙胺、活性酯和氨水进行酰胺化反应，得到酰胺化产物２－羰酰胺基－吡咯或２－羰酰胺基－哌啶，２－羰酰胺基－吡咯或２－羰酰胺基－哌啶在三乙胺存在下，被三氟乙酸酐氧化为２－氰基－吡咯或２－氰基－哌啶，２－氰基－吡咯或２－氰基－哌啶经二异丙基胺锂去质子后，与烷基化试剂发生反应，得烷基化产物，烷基化产物在有机溶剂中，加入催化剂和氨水，氢化得到α－氮杂螺环类药物模板，反应式如下：　　　　＊＊＊　　　　其中，ｍ＝１或２，ｎ＝１，２或３，ｍ和ｎ可以相同也可以不同；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］为卤素，为氯、溴或碘中的一种，Ｘ↓［１］与Ｘ↓［２］可以相同也可以不同，反应活性Ｘ↓［１］≥Ｘ↓［２］；ＰＧ↓［１］和ＰＧ↓［２］为氮原子上的取代基，为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基中的一种，ＰＧ↓［１］与ＰＧ↓［２］相同或不同。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐飞宇，曲立强，徐艳，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]