一种螺[苯并环-1-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺［苯并环－１－酮－３－（４′－哌啶）］类模板化合物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：进行硅醚化反应时，将取代的２，３－二氢茚－１－酮（Ａ）与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚－１－烯醇－硅醚基化合物（Ｂ）；化合物（Ｂ）经碱去质子后与Ｎ－保护－双二氯乙基胺化合物（Ｃ）发生烷基化反应得到１－硅醚基－螺［茚－１，４′－哌啶］（Ｄ）；化合物Ｄ在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到Ｎ－保护－１－酮－二氢螺［茚－１，４′－哌啶］目标化合物（Ⅰ）。本发明专利技术主要用于规模化制备螺［苯并环－１－酮－３－（４′－哌啶）］类模板化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种螺环类化合物的合成方法，特别是涉及一种螺类模板化合物的合成方法。
技术介绍
含有螺结构的螺环化合物已被证明具有各种各样的生理活性，以下为部分专利或文献中已公开的、与本专利技术技术密切相关的几个化合物的示例，其化学结构式如下所示 据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)报道，化合物1是一种生长激素促分泌剂，可用于治疗特纳综合症、促进烧伤愈合、防止骨质疏松和减缓身体机能衰退等。据文献(US2003/171370)报道，化合物2是一种阿片受体激动剂，可治疗中枢神经系统疾病，如精神分裂、抑郁症、脑中风、癫痫、阿尔兹海摩综合症和帕金森氏综合症等。据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，3099-3102；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，2469-2473)报道，化合物3作为人体CCR5拮抗剂，可用于HIV-1感染的治疗。螺类化合物经还原可得到螺类化合物，同样具有广泛的生理活性，几个具有代表性的化合物示例如下所示 文献(J.Med.Chem.1994，37，2574-2582；J.Med.Chem.1997，40，3905-3914)中提及，化合物4作为Vesamicol(AH5183)的类似物，是一种神经元前突触胆碱功能调节剂，可作为抗胆碱类药物使用。据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，1851-1856；Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，2259-2262；Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，1343-1348)报道，化合物5、6和7是一类神经激肽(NK)受体拮抗剂，可用于治疗末梢和中枢神经系统疾病，如偏头痛、呕吐、疼痛、关节炎、哮喘和抑郁症等。螺类模板化合物使研究人员能够以主结构为“模板”，结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对这类药物模板结构改性的化合物库，通过进一步高效筛选将有可能得到具有类似活性的、甚至专属性更强、毒性更小的药物前体，大大缩短新药的开发周期和降低开发成本。关于螺类模板化合物的合成方法，文献报道见于(J.Med.Chem.1992，35，2033-2039；Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668；WO2005/58836)，该方法均以茚为起始原料，经烷基化和氧化反应合成出目标产物，总产率约30％，如Scheme 1所示Scheme 1 该合成方法存在如下不足起始原料茚的价格昂贵，特别是苯环有取代基的茚来源受到限制；氧化试剂9-BBN的价格高昂。文献报道的该合成方法不具备大规模制备的可行性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效、条件温和、原料来源广泛、具备大规模制备价值的合成方法，主要解决已有对螺类模板化合物的合成方法存在的原料和试剂价格昂贵不具备工业化生产的技术问题。本专利技术的技术方案螺类模板化合物，其化学结构式如下所示 化合物I其中，R为苯环上的取代基，可以是氢原子(H)、甲基(CH3)、甲氧基(CH3O)或卤素原子(如氯，溴或氟等)，该取代基可出现在苯环上4、5、6或7位中的一个或多个位置上，当有多个取代基R时，取代基之间可以相同也可以不同。PG为氮原子上的取代基，为氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)等。本专利技术中螺类模板化合物合成方法的工艺路线概述如下 化合物I在上述工艺中，首先进行硅醚化反应，将取代的2，3-二氢茚-1-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中回流得到茚-1-烯醇-硅醚基化合物(B)，其中R3可以为三甲基，三乙基，三异丙基或叔丁基二甲基等；化合物(B)经碱去质子后与N-保护-双二氯乙基胺化合物(C)发生烷基化反应得到1-硅醚基-螺(D)；化合物D在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-1-酮-二氢螺目标化合物(I)。本专利技术中茚酮衍生物A的R1为苯环上的取代基，可以是氢原子(H)、甲基(CH3)、甲氧基(CH3O)或卤素原子(如氯，溴或氟等)，该取代基可出现在苯环上4、5、6或7位中的一个或多个位置上，当有多个取代基R1时，取代基之间可以相同也可以不同。本专利技术所采用的氮原子保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)中的一种。在硅醚化反应中，所使用的烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)中的一种，其用量为A的1-3倍当量，碘盐为碘化钠(NaI)或碘化钾(KI)等，用量为A的1-3倍当量，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶等，用量为A的1-5倍当量，反应温度为20℃至回流；在烷基化反应中，所使用的碱为二异丙基胺锂(LDA)、六甲基二硅基胺锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺钾(KHMDS)或丁基锂(n-BuLi)中的一种，其用量为B的1.5-3倍当量，C的用量为B的1-1.5倍当量，反应温度为-78--30℃；在脱除硅烷的反应中，脱硅烷试剂为氯化氢-甲醇溶液、氟化氢-甲醇溶液或四正丁基氟化铵(TBAF)等，用量为D的2-5倍当量，反应温度为20-50℃。本专利技术所述工艺中，总产率提高至40-50％，起始原料茚酮及其衍生物来源广泛，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可放大规模生产，易于工业操作。本专利技术的有益效果是本专利技术涉及一种螺类模板化合物的合成方法，提供了一种起始原料来源广泛，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可放大规模生产，易于工业操作的合成方法。螺类化合物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知螺类化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。具体实施例方式以下实例有助于了解本
技术实现思路
，本专利技术包含但不局限于下列有关内容实施例一 1.(1H-茚-3-氧基)叔丁基二甲基硅烷的合成将2，3-二氢-1H-茚-1-酮(132g，1.0mol)、碘化钠(133g，1mol)、三乙胺(505g，5mol)加入到乙腈(1000ml)中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室温下反应12h。体系滤除不溶物。滤液浓缩得(1H-茚-3-氧基)叔丁基二甲基硅烷，不经纯化即可用于下步反应。2.3-(叔丁基二甲基硅氧基)螺-1′-羧酸叔丁酯的合成氮气保护下，于-70℃将上述制得的(1H-茚-3-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于无水四氢呋喃(800ml)溶液，滴加到LiHMDS(2.5mol)无水四氢呋喃(2500ml)溶液中，在此温度下搅拌30min。再将双(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到反应液中。加完后，在-70℃搅拌3h。体系升至室温，加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)淬灭。分出有机层，水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)螺-1′-羧酸叔丁酯，不经纯化即可用于下步反应。3.3-羰基-2，3-二氢螺-1′-羧酸叔丁酯的合成将上述的3-(叔丁基二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种螺［苯并环－１－酮－３－（４′－哌啶）］类模板化合物的合成方法，其特征是，按如下步骤制备，将取代的２，３－二氢茚－１－酮与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中回流进行硅醚化反应得到茚－１－烯醇－硅醚基化合物；茚－１－烯醇－硅醚基化合物经碱去质子后与Ｎ－保护－双二氯乙基胺化合物发生烷基化反应得到１－硅醚基－螺［茚－１，４’－哌啶］；１－硅醚基－螺［茚－１，４’－哌啶］在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到Ｎ－保护－１－酮－二氢螺［茚－１，４’－哌啶］，反应式如下：　　　　＊＊＊　　化合物Ⅰ　　　　其中：Ｒ↓［１］为苯环上的取代基，选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素原子中的一种，取代基Ｒ１可出现在苯环上４、５、６或７位中的一个或多个位置上，当Ｒ１出现在多个位置上时，Ｒ１为相同或不同，氮原子保护基ＰＧ为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基中的一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宗华，胡孟奇，谢高云，唐飞宇，刘庆生，陈华祥，罗云富，董径超，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]