螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺［苯并环－２－酮－３－（４′－哌啶）］类模板化合物及其衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有副产物生成；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：茚－２－酮（Ａ）与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚－２－烯醇－硅醚基化合物（Ｂ）；（Ｂ）经碱去质子后与化合物Ｎ－保护－双二氯乙基胺（Ｃ）发生烷基化反应得到２－硅醚基－螺［茚－１，４′－哌啶］（Ｄ）；化合物（Ｄ）在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到Ｎ－保护－２－酮－二氢螺［茚－１，４′－哌啶］化合物（Ⅰ）；化合物Ⅰ在还原试剂作用下发生还原反应得到Ｎ－保护－２－羟基－二氢螺［茚－１，４′－哌啶］化合物（Ⅱ）。本发明专利技术主要用于规模化制备螺［苯并环－２－酮－３－（４′－哌啶）］类模板化合物及其衍生物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺类模板化合物及其衍生物的制备方法。
技术介绍
含有螺及其衍生物结构的螺环化合物已被证明具有各种各样的生理活性，以下为部分专利或文献中已公开的、与本专利技术技术密切相关的化合物1、2、3、4的示例，其化学结构式如下所示 据文献(Tetrahedron.Assym.1999，1787-1793)报道，化合物1是生长激素促分泌剂和速激肽受体拮抗剂的关键组成部分。据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)报道，化合物2是一种生长激素促分泌剂，可用于治疗特纳综合症、促进烧伤愈合、防止骨质疏松和减缓身体机能衰退等。据文献(WO 2005/092858)报道，化合物3是一种阿片孤儿受体(ORL-1)拮抗剂，可用于治疗中枢神经系统疾病，如精神分裂、抑郁症、脑中风、癫痫、阿尔兹海摩综合症和帕金森氏综合症等。据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，1665-1668)报道，化合物4作为复合型速激肽受体拮抗剂，可用于多种慢性疾病的治疗，如哮喘、风湿性关节炎、偏头痛、精神分裂等。螺类模板化合物使研究人员能够以主结构为“模板”，结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对这类药物模板结构改性的化合物库，通过进一步高效筛选将有可能得到具有类似活性的、甚至专属性更强、毒性更小的药物前体，大大缩短新药的开发周期和降低开发成本。关于螺类模板化合物的制备方法，在文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)中报道，以螺-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经硼烷还原和PCC氧化反应合成出目标产物，如Scheme 1所示Scheme 1 在文献(Tetra.Assym.1999，1787-1793)中报道，以螺-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经环氧化、开环和氧化反应合成出目标产物，如Scheme2所示Scheme 2 上述文献中涉及的起始原料螺-1-羧酸叔丁酯的合成参见(J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)。文献报道的制备方法均存在如下不足起始原料螺-1-羧酸叔丁酯合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有螺类副产物生成；反应步骤多，总产率低。文献报道的制备方法不具备大规模操作的可行性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效、条件温和、原料来源广泛、具备大规模制备价值的一种螺类模板化合物及其衍生物制备方法。需要解决的技术问题是降低起始原料合成难度，降低原料成本，简化合成工艺，提高产率。本专利技术的技术方案一种螺类模板化合物及其衍生物，其化学结构式如下所示 化合物I 化合物II其中，PG为氮原子上的取代基，是氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)等。本专利技术将对螺类模板化合物及其衍生物的制备方法进行改进。本专利技术的合成工艺具体概述如下 在上述工艺中，进行硅醚化反应时，将茚-2-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物(B)，其中R3为三甲基，三乙基，三异丙基或叔丁基二甲基等；(B)经碱去质子后与化合物N-保护-双二氯乙基胺(C)发生烷基化反应得到2-硅醚基-螺(D)；化合物(D)在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-2-酮-二氢螺化合物(I)；化合物I在还原试剂作用下发生还原反应得到N-保护-2-羟基-二氢螺化合物(II)。在上述反应过程中，本专利技术所采用的氮原子保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)中的一种；在硅醚化反应中，所使用的烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)中的一种，其用量为A的1-3倍当量，碘盐为碘化钠(NaI)或碘化钾(KI)等，用量为A的1-3倍当量，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶等，用量为A的1-5倍当量，反应温度为20℃至回流；在烷基化反应中，所使用的碱为二异丙基胺锂(LDA)、六甲基二硅基胺锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺钾(KHMDS)或丁基锂(n-BuLi)中的一种，其用量为B的1.5-3倍当量，C的用量为B的1-1.5倍当量，反应温度为-78--30℃；在脱除硅烷的反应中，脱硅烷试剂为氯化氢-甲醇溶液、氟化氢-甲醇溶液或四正丁基氟化铵(TBAF)等，用量为D的2-5倍当量，反应温度为20-50℃；还原反应中，所使用的还原试剂为硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化钾(KBH4)、二异丁基氢化铝(DIBAL)或三乙基硼氢化锂(LiBHEt3)等，用量为化合物I的1-4倍当量。本专利技术所述工艺中，起始原料茚-2-酮及其衍生物来源广泛，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可放大规模生产，易于工业操作。本专利技术的有益效果是本专利技术涉及一种螺类模板化合物及其衍生物的制备方法，提供了一种起始原料来源广泛，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可放大规模生产，易于工业操作的制备方法。螺类模板化合物及其衍生物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知螺类模板化合物及其衍生物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。具体实施例方式以下实例有助于了解本
技术实现思路
，本专利技术包含但不局限于下列有关内容实施例一 1.(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷的合成将2，3-二氢-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化钠(133g，1mol)、三乙胺(505g，5mol)加入到乙腈(1000ml)中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室温下反应12h。体系滤除不溶物。滤液浓缩得(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷，不经纯化即可用于下步反应。2.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺-1’-羧酸叔丁酯的合成氮气保护下，于-70℃将上述制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于无水四氢呋喃(800ml)溶液，滴加到LiHMDS(2.5mol)无水四氢呋喃(2500ml)溶液中，在此温度下搅拌30min。再将双(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到反应液中。加完后，在-70℃搅拌3h。体系升至室温，加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)淬灭。分出有机层，水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺-1’-羧酸叔丁酯，不经纯化即可用于下步反应。3.2-羰基-2，3-二氢螺-1’-羧酸叔丁酯的合成将上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺-1’-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化铵(494g，2.0mol)，反应液在室温搅拌6h。体系倾入至水中，分出有机层。有机层经水洗和饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得到2-羰基-2，3-二氢螺-1’-羧酸叔丁酯(120g，收率40％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种螺［苯并环－２－酮－３－（４’－哌啶）］类模板化合物的制备方法，其特征是，按如下步骤制备：茚－２－酮与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中进行硅醚化反应得到茚－２－烯醇－硅醚基化合物，茚－２－烯醇－硅醚基化合物经碱去质子后与化合物Ｎ－保护－双二氯乙基胺发生烷基化反应得到２－硅醚基－螺［茚－１，４’－哌啶］，２－硅醚基－螺［茚－１，４’－哌啶］化合物在脱硅烷试剂作用下进行脱硅烷反应，脱除硅烷得到Ｎ－保护－２－酮－二氢螺［茚－１，４’－哌啶］化合物，反应式如下：　　　　＊＊＊　　　　式中：Ｒ↓［３］为三甲基、三乙基、三异丙基或叔丁基二甲基中的一种，氮原子保护基ＰＧ为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基中的一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张宗华，胡孟奇，唐飞宇，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]