粒度减小形式的1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪制造技术

本发明专利技术涉及１－（６－氯萘－２－基磺酰基）－４－［４－（４－吡啶基）苯甲酰基］哌嗪的可药用盐和粒度减小形式的该化合物或其可药用盐，它们具有抗血栓形成性和抗凝血性并因此可用在治疗人或动物疾病的方法中。本发明专利技术也涉及制备上述化合物可药用盐及其粒度减小形式的方法，涉及包含它们的可药用组合物及其在生产用于在人体产生抗血栓形成作用和抗凝血作用的药物中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的可药用盐和粒度减小形式的该化合物或其可药用盐，它们具有抗血栓形成性和抗凝血性并因此可用在治疗人或动物疾病的方法中。本专利技术也涉及制备上述化合物可药用盐及其粒度减小形式的方法，涉及包含它们的可药用组合物及其在生产用于在人体产生抗血栓形成作用和抗凝血作用的药物中的应用。相信，由本专利技术化合物产生的抗血栓形成作用和抗凝血作用可归于它们对已知称作因子Xa的激活凝固蛋白酶强烈的抑制作用。因子Xa是在复杂的血凝固过程中涉及的蛋白酶系列中的一个。已知称作凝血酶的蛋白酶是所述蛋白酶系列中的最后一个并且因子Xa是能够使凝血酶原分裂开产生凝血酶的前面的蛋白酶。已知某些化合物具有因子Xa的抑制特性并且R.B.Wallis在Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179中评论了该方面。因此知道，两种蛋白质，一种称作抗抑制素并且另一种称作蜱抗凝蛋白(TAP)，是特异性因子Xa抑制剂，它在各种血栓形成疾病动物模型中具有抗血栓形成性。也已知，某些非肽化合物具有因子Xa抑制活性。在R.B.Wallis的评论中所提到的低分子量抑制剂都具有强碱性基团如脒苯基或脒萘基。我们已经发现，1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(下文称作化合物1)在不抑制或在较小程度上抑制所述凝血酶的浓度下具有因子Xa的抑制活性，其中所凝血酶也是血凝固酶系列中的一员。在PCT申请号GB97/03033的实施例7中公开了化合物1的三氟乙酸加成盐。化合物1具有治疗或预防各种需要抗凝剂治疗的内科疾病的活性，例如具有治疗或预防血栓形成性疾病如冠状动脉和脑血管疾病的活性。所述内科疾病的其他实例包括各种心血管和脑血管疾病如心肌梗塞、动脉粥样硬化蚀斑的形成、静脉或动脉血栓形成、凝固综合症、血管损伤(包括在血管成形术和冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄、在进行血管外科手术技术后或在进行一般外科手术如髋部置换手术后引起的血栓形成、采用人工心脏瓣膜或当血液再循环时)、脑梗塞、脑血栓形成、中风、脑栓塞、肺栓塞、局部出血和心绞痛(包括不稳定型心绞痛)。化合物1也用作体外情形的血凝固抑制剂，所述体外情形如全血或其他怀疑含有因子Xa(其中凝固是有害的)的生物样品的贮存。我们发现，当口服给予化合物1，即游离碱时，其水溶性和生物利用度受限制。我们已经研究了化合物1的可药用盐并且也研究了为了改善化合物1的物理性质而粒度减小的固体形式的化合物1和化合物1的可药用盐。我们的研究者已经指出，化合物1的可药用盐和粒度减小形式的化合物1及其可药用盐显示改善的物理性质。特别是化合物1的可药用盐显示改善物理性质如水溶性和口服生物利用度。特别是当与化合物1比较时，粒度减小形式的化合物1的可药用盐显示改善的水溶出速度、口服生物利用度，并且显示口服生物利用度的可变性降低。因此，本专利技术提供(a)、粒度减小形式的化合物1的可药用盐或其溶剂化物；(b)、粒度减小形式的化合物1或其溶剂化物；和(c)、化合物1的可药用盐或其溶剂化物。本文所使用的术语“本专利技术化合物”是指上述式(a)、(b)或(c)中的任一化合物。本文所使用的术语“粒度减小的”是指通过适宜的加工技术变成较小粒度和较大表面积固体的固体化合物1、或其可药用盐、或其溶剂化物。制药领域已知的任一加工技术都可以用于减小固体粒度，如研磨、碾磨和微粉化，参见RemingtonThe Science and Practiseof Pharmacy，19thEd.，Page 1598-1602，其中有更详细的评论。本专利技术优选的粒度范围递增优选从中度细粉、细粉、极细粉、微细粉到最优选超细粉。上述有关粒度的参考是从英国药典1993，第II卷，附录XVIIB，A193中获得的，并且在下面重述供参考。中度细粉一种粉末，其中所有粒子都能通过标称孔径为355μm的筛并且不超过重量40.0％的粒子通过标称孔径为250μm的筛。细粉一种粉末，其中所有粒子都能通过标称孔径为180μm的筛并且不超过重量40.0％的粒子通过标称孔径为125μm的筛。极细粉一种粉末，其中所有粒子都能通过标称孔径为125μm的筛并且不超过重量40.0％的粒子通过标称孔径为45μm的筛。微细粉一种粉末，其中不低于重量90％的粒子能通过标称孔径为45μm的筛。超细粉一种粉末，其中不低于重量90％的粒子能通过标称孔径为10μm的筛。用于测定粒度的粒子筛描述于英国药典1993，第II卷，附录XVIIB，A193-A194中，将该部分引入本文供参考。可通过将化合物1的碱基部分与任一可药用有机或无机酸反应并将所形成的盐从溶液中沉淀出来来制备可药用盐。优选的化合物1的可药用盐是盐酸盐。更优选地，化合物1的盐酸盐是溶剂化物，优选水合物，并且特别优选半水合物形式。本专利技术的一个特征是提供在内科治疗中应用的上述本专利技术化合物。本专利技术的另一特征是提供一种包含上述本专利技术化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。所述组合物可以是适用于口服应用的形式，例如片剂、胶囊剂、水或油溶液、悬浮液或乳浊液；局部应用的形式，例如霜剂、软膏剂、凝胶或水或油溶液或悬浮液；鼻应用的形式，例如嗅剂、鼻喷雾剂或滴鼻剂；阴道的或直肠应用的形式，例如栓剂；通过吸入给药的形式，例如细碎的粉剂如干粉、微晶形式或液体气雾剂；舌下或口腔应用的形式，例如片剂或胶囊剂；或者非肠道(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)应用的形式，例如灭菌水或油溶液或悬浮液。大多数上述组合物可通过常规方法，使用常规赋形剂制备。与一种或多种赋形剂组合制备单一剂量形式的上述本专利技术化合物的量将依赖于所治疗宿主和特定给药途径而改变。例如，希望口服给予人的制剂通常包含0.5mg-2g与适宜量赋形剂组合的活性剂，其中所述赋形剂可占组合物总重量的大约5-98％。剂量单位形式通常包含大约1mg-500mg活性组分。本专利技术也包括利用上述本专利技术化合物来生产一种药物，所述药物用于(i)、产生因子Xa的抑制作用；(ii)、产生抗凝作用；(iii)、产生抗血栓形成作用；(iv)、治疗因子Xa介导的疾病或内科疾病；(v)、治疗血栓形成介导的疾病或内科疾病；(vi)、治疗凝结性疾病；和/或(vii)、治疗与因子Xa介导的凝结有关的血栓形成或栓塞。本专利技术也包括产生上述定义的作用或治疗上述定义的疾病的方法，它包括给予需要该治疗的温血动物有效量上述本专利技术化合物形式。按照公知的用药原则，用于治疗或预防目的的上述本专利技术化合物形式的剂量大小将依赖于所述内科疾病的性质和严重性、所治疗动物或病人的年龄和性别以及给药途径而改变。在本专利技术化合物的使用中，通常给予本专利技术化合物使得每日口服剂量在，例如0.1-50mg/kg体重/天，如果需要以均分剂量形式给予。通常，当使用非肠道途径时，将给予较低的剂量，例如，静脉内给药通常使用0.01-10mg/kg体重/天的剂量。例如，优选的每日口服剂量包括0.1-10mg/kg体重/天。优选的口服或非肠道给药的剂量范围为0.01-10mg/kg体重/天。可通过将(4-吡啶基)苯甲酸或其反应衍生物，例如酰氯衍生物，与1-(6-氯萘-2-基磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
粒度减小形式的１－（６－氯萘－２－基磺酰基）－４－［４－（４－吡啶基）苯甲酰基］哌嗪或１－（６－氯萘－２－基磺酰基）－４－［４－（４－吡啶基）苯甲酰基］哌嗪的可药用盐或其溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1998-5-2 9809350.31.粒度减小形式的1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪或1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的可药用盐或其溶剂化物。2.1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐或其溶剂化物。3.1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐半水合物。4.1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪或1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的可...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿什福德，R詹姆斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]