以1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体合成萘夫西林钠的方法，包括：1）将6-氨基青霉烷酸悬浮到纯化水中，降温至0-5℃，搅拌下加入一种无机碱使其溶解得到溶液a；2）在15-20min内把1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体缓慢匀速地加入到溶液a中，同时保持反应液pH值在6.8-7.2之间；3）在一适宜的温度范围内保温反应15-30min；4）向反应液中加入有机溶剂，再对溶液进行酸化，使溶液分层，弃去水相；5）常温下将成盐剂缓慢均匀地加入到有机相中，待溶液全部溶清后脱色；6）脱色后的溶液在无菌条件下搅拌升温至适宜的温度，加入适量晶种保温反应2.5h；7）降温，过滤，真空干燥得萘夫西林钠。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种半合成抗生素萘夫西林钠的制备方法。
技术介绍
萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化学名称(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子式C21H21O5N2SNa · H2O,分子量454. 49，商品名Unipen，由美国Wyeth公司首先研发，耐酸耐青霉素酶，既可口服又可注射，疗效确切，使用方便，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎寸。现有报道的关于萘夫西林钠合成方法中，如E. G. BRAIN(J. Chem. Soc. 1963: 491)、 S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52 (8) 763)、CN 101781315A、CN 101456869B，其缩合反应均是在有机溶剂中完成，主要缺点是有机溶剂具有较强挥发性，环境污染严重，此外有机溶剂做反应介质，原料成本大幅度增加。E. G. BRAIN(J. Chem. Soc. 1963:491)报道对制备的萘夫西林钠水溶液先经减压蒸干制得萘夫西林钠粗品，粗品再经精制处理才能得到萘夫西林钠成品，此方法操作繁琐，产率低，成本高。CN 101659670A报道用萘夫西林酸合成萘夫西林钠，其溶剂丙酮用量太大(是萘夫西林酸投料量的40-50倍)，产能小，制造成本高，不适合工业化生产。CN 101781315A报道最后一步成盐的方法类似专利CN 101659670A报道的方法， 同样存在上述缺点，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种。本专利技术包括以下步骤1)将6-氨基青霉烷酸(6-APA)悬浮到纯化水中，降温至0-5°C，搅拌下加入一种无机碱使其溶解，待溶液澄清后得到溶液a待用；2)在15-20min内把1_氯甲酰基-2-乙氧基萘固体缓慢勻速地加入到步骤1)的溶液 a中，同时以步骤1)的无机碱保持反应液的pH值在6. 8-7. 2之间；3)加料结束后，在一适宜的温度范围内保温反应15-30min；4)反应结束后，向反应液中加入有机溶剂，再对溶液进行酸化，使溶液分层，弃去水相， 保留有机相；5)常温下将成盐剂缓慢均勻地加入到有机相中，待溶液全部溶清后，脱色待用；6)脱色后的溶液在无菌条件下搅拌升温至适宜的温度，加入适量晶种保温反应2.5h ；7)降温，过滤，真空干燥得萘夫西林钠。上述制备方法中步骤1)中纯化水的重量是6-氨基青霉烷酸重量的1. 0-2. 5倍，用于溶解6-氨基青霉烷酸的无机碱是碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的一种，其加入量为使其溶解后的浓度为 3-10wt% ；步骤2)中6-氨基青霉烷酸与1-氯甲酰基-2-乙氧基萘的摩尔比是1 1.0-1.1; 步骤3)中所述适宜的温度范围是15-20°C ；步骤4)中所述的有机溶剂为醋酸乙酯、醋酸丁酯或甲基异丁基酮中的任一种，其重量为6-氨基青霉烷酸投料重量的9-12倍；步骤4)中酸化使用的酸化剂是无机酸，为盐酸、硫酸或磷酸中的任一种； 步骤5)中所述的成盐剂为无水醋酸钠、三水醋酸钠或异辛酸钠中的任一种；其与6-氨基青霉烷酸的摩尔比是1.01-1. 06 1 ；所述成盐反应的温度控制在10-30°C，优选温度范围为 25-28 0C ；步骤6)中所述适宜的反应温度控制在40-50°C之间，优选的温度范围为44-48°C。本专利技术用纯化水代替有机溶剂，在水溶液中进行缩合反应，捕酸剂以价廉易得的无机碱代替有机碱三乙胺，割除了有机溶剂和有机碱的使用，既消除了环境危害，又大大降低了生产成本，使操作简单化，避免了反复提取，降低了操作人员的劳动强度，缩短了工时， 降低了三项费用。本专利技术不析出萘夫西林酸固体结晶，直接将萘夫西林酸从萘夫西林钠水溶液中萃取到有机溶剂中成盐得到目标产物，割除了萘夫西林酸的结晶析出、甩滤洗涤、干燥等过程，缩短了工艺周期，降低了成本，同时还增加了产能。文献报道萘夫西林钠的比旋光度 = +198°，部颁标准中规定萘夫西林钠产品的比旋光度 =+200° - +218°，本专利技术制备得到的萘夫西林钠产品的比旋光度 =+215° -+218°，产品质量优良。具体实施例方式实施例1向加有50L纯化水的反应罐中加入40kg 6-APA，降温至0°C，细流加入3. 7%氢氧化钠溶液200L，待6-APA溶解澄清后，用IOmin加入1_氯甲酰基-2-乙氧基萘固体40kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体期间，用3. 7%氢氧化钠溶液控制反应液的pH值在7. 0，加完后在20°C保温反应30min。反应完毕，加入醋酸丁酯360kg，用3%稀硫酸酸化到pH = 1. 5-2. 0，静置分层，弃水层，醋酸丁酯层压入到成盐罐，提温到27°C，将^kg异辛酸钠缓慢均勻地加入溶液中进行成盐反应(IOmin加完)，在此温度下继续搅拌反应20min，待溶液溶清后，加入针剂炭2kg搅拌20min，过滤针剂炭，滤液经除菌、除毛点压入无菌室析结晶罐中，开搅拌升温至48°C，加入适量晶种，保温搅拌池析结晶，然后析结晶罐夹层通自来水降温lh，过滤洗涤，真空干燥得萘夫西林钠无菌粉64. 4kg，含量99. 7%。实施例2在反应罐中加入纯化水70L和6-APA 40kg，降温至5°C，细流加入8%碳酸氢钠溶液 200L，待6-APA溶解澄清后，i;3min内分批加入1_氯甲酰基_2_乙氧基萘固体42kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体期间，用8%碳酸氢钠溶液控制反应液的pH值在7. 2，加完后在18°C保温反应20min。反应完毕，加入甲基异丁基酮400kg，用5%稀盐酸酸化到pH =1. 5-2. 0，静置分层，弃水层，甲基异丁基酮层压入到成盐罐，提温到^°C，将Mkg三水醋酸钠缓慢均勻地加入溶液中进行成盐反应(IOmin加完)，在此温度下继续搅拌反应20min，待溶液溶清后加入针剂炭2kg搅拌20min，过滤针剂炭，滤液经除菌、除毛点压入无菌室析结晶罐中，开搅拌升温至46°C，加入适量晶种，保温搅拌池析结晶，然后析结晶罐夹层通自来水降温lh，过滤洗涤，真空干燥得萘夫西林钠无菌粉63. ^cg,含量99. 9%。 实施例3在反应罐中加入纯化水100L和6-APA 40kg，降温至3 °C，细流加入5%碳酸钠溶液 200L，待6-APA溶解澄清后，15min内分批加入1_氯甲酰基_2_乙氧基萘固体44kg，在加 1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固体期间，用5%碳酸钠溶液控制反应液的pH值在6. 8，加完后在 15°C保温反应15min。反应完毕，加入醋酸乙酯480kg，用3%稀硫酸酸化到pH = 1. 5-2. 0， 静置分层，弃水层，醋酸乙酯层压入到成盐罐，提温到25°C，将15. 2kg无水醋酸钠缓慢均勻地加入溶液中进行成盐反应(IOmin加完)，在此温度下继续搅拌反应20min，待溶液溶清后加入针剂炭2kg搅拌20min，过滤针剂炭，滤液经除菌、除毛点压入无菌室析结晶罐中，开搅拌升温至44°C，加入适量晶种，保温搅拌池析结晶，然后析结晶罐夹层通自来水降温lh，过滤洗涤，真空干燥得萘本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．以１－氯甲酰基－２－乙氧基萘固体合成萘夫西林钠的方法，包括以下步骤：１）将６－氨基青霉烷酸悬浮到纯化水中，降温至０－５℃，搅拌下加入一种无机碱使其溶解，待溶液澄清后得到溶液ａ待用；２）在１５－２０ｍｉｎ内把１－氯甲酰基－２－乙氧基萘固体缓慢匀速地加入到步骤１）的溶液ａ中，同时以步骤１）的无机碱保持反应液的ｐＨ值在６．８－７．２之间；３）加料结束后，在一适宜的温度范围内保温反应１５－３０ｍｉｎ；４）反应结束后，向反应液中加入有机溶剂，再对溶液进行酸化，使溶液分层，弃去水相，保留有机相；５）常温下将成盐剂缓慢均匀地加入到有机相中，待溶液全部溶清后，脱色待用；６）脱色后的溶液在无菌条件下搅拌升温至适宜的温度，加入适量晶种保温反应２．５ｈ；７）降温，过滤，真空干燥得萘夫西林钠；其中，所述用于溶解６－氨基青霉烷酸的无机碱是碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠的一种，所述的有机溶剂为醋酸乙酯、醋酸丁酯或甲基异丁基酮中的任一种，所述的成盐剂为无水醋酸钠、三水醋酸钠或异辛酸钠中的任一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李忠华，刘秀兰，陆晨阳，任青花，
申请(专利权)人：华北制药集团山西博康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：14
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