一种2-乙氧基萘甲酸的合成方法，2-乙氧基萘与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在催化剂存在下反应制备1-溴-2-乙氧基萘，1-溴-2-乙氧基萘与镁粉在有机溶剂中反应制得格氏试剂，再通入二氧化碳气体进行格氏反应，反应液于酸性水溶液中水解得到2-乙氧基萘甲酸。本发明专利技术以2-乙氧基萘为起始原料,经溴化、格氏反应两步制得白色结晶中间体2-乙氧基萘甲酸，产物质量优（HPLC法测定含量95%以上），无需重结晶，反应收率高（达80%以上），符合清洁生产和绿色环保的科学理念。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，该化合物的主要用途是作为合成半合成抗生素萘夫西林钠的中间体。
技术介绍
2-乙氧基萘甲酸的唯一用途是作为半合成抗生素萘夫西林钠的中间体，因萘夫西林钠国内仅有一家生产，因此国内有关2-乙氧基萘甲酸的制备方法和工业化生产厂家较少。有关2-乙氧基萘甲酸制备方法的文献报道较少，国内报道的2-乙氧基萘甲酸制备方法有三步第一步是以萘酚为起始原料，与过量的乙醇在硫酸作用下反应合成 2-乙氧基萘，此方法反应温度高、反应时间长，易导致较多的副反应，原料消耗量大、废水排放量大；第二步是2-乙氧基萘与二甲基甲酰胺-三氯氧磷在80-100°C进行甲醛化反应合成2-乙氧基萘甲醛，反应温度高，有大量的废酸水产生；第三步是在过量碳酸钠-水-丙酮介质中以高锰酸钾为氧化剂，进行氧化反应制备2-乙氧基萘甲酸，此步骤的缺点是产生的二氧化锰与没有消耗的碳酸钠等固体杂质粘稠状混在一起，造成后处理繁琐，副产物回收困难，增加了工业废料的排放量，加重了环境污染；而且反应得到的2-乙氧基萘甲酸还需要在乙醇中重结晶才能得到质量合格的目标产物，导致收率低(约70%左右)，生产成本增加。CN 101781315A“一种萘夫西林钠一水合物的合成方法”报道是采用2_羟基萘甲酸为起始原料，滴加硫酸二乙酯或溴乙烷作为乙基化试剂，再水解两步反应合成2-乙氧基萘甲酸。然而硫酸二乙酯有剧毒，同时还用到沸点较低的乙醚和溴乙烷，不便于工业应用，且制备得到纯度不高的褐色粉末状中间体2-乙氧基萘甲酸，直接影响到下道工序的反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生产过程简单，环境友好，质量优良的2-乙氧基萘甲酸的合成方法。本专利技术2-乙氧基萘甲酸的合成方法包括以下步骤1)将2-乙氧基萘溶解在丙酮中，在催化剂盐酸存在下与1，3-二溴-5，5- 二甲基乙内酰脲反应制备1-溴-2-乙氧基萘；2)在无水条件和氮气保护下，将1-溴-2-乙氧基萘的有机溶剂滴加入镁粉的有机溶剂中，回流反应2-3小时制得格氏试剂；3)向步骤2)的格氏试剂中通入足量干燥的二氧化碳气体进行格氏反应，最后将反应液通入酸性水溶液中水解得到2-乙氧基萘甲酸。上述制备方法中，步骤1)中反应物料的摩尔比为2-乙氧基萘1，3_ 二溴-5，5-二甲基乙内酰脲盐酸=1 0.5-0.6 0.005-0. 01，步骤2)中1-溴-2-乙氧基萘与镁的摩尔比为1 1.0-1.2。上述制备方法中，所述的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。本专利技术2-乙氧基萘甲酸的合成方法具体包括以下步骤1)将2-乙氧基萘溶解在为其重量5-8倍的溶剂丙酮中，在催化剂盐酸存在下，按照 2-乙氧基萘1,3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲盐酸=1 0.5-0.6 0. 005-0. 01的摩尔比与1，3_ 二溴-5，5-二甲基乙内酰脲反应5-15min，制备1_溴-2-乙氧基萘；2)在无水条件和氮气保护下，将1-溴-2-乙氧基萘的有机溶剂滴加入镁粉的有机溶剂中，回流反应2-3小时，制得格氏试剂；3)在-10-10°C温度下，向步骤2)的格氏试剂中通入足量干燥的二氧化碳气体进行格氏反应，最后将反应液通入0. 4-1. 0wt%的酸性水溶液中水解得到2-乙氧基萘甲酸。进一步地，本专利技术在步骤2)制备格氏试剂时还加入引发剂，所述的引发剂是碘或 1，2_溴乙烷。本专利技术使用市场供应充足、价格低廉的2-乙氧基萘为起始原料，经溴化、格氏反应两步制得白色结晶中间体2-乙氧基萘甲酸，其优点是第一步使用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲进行溴代反应，稳定性好，易贮存，含溴量大，反应活性强，比常用的溴化剂溴素毒性低，便于工业化生产，环境污染小，是优良的工业用溴化剂；第二步通过格氏反应制备 2-乙氧基萘甲酸，质量优(HPLC法测定含量95%以上)，无需重结晶，反应收率高(达80%以上)，且割除了固体副产物发粘难处理，环保不达标等弊端，符合清洁生产和绿色环保的科学理念，同时还缩短了工序，降低可生产成本。具体实施例方式实施例1。在反应罐中加入320L丙酮，搅拌下加入40kg 2_乙氧基萘，溶清后细流加入 41. 2kg 1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙内酰脲，再加入3%盐酸溶液6ml，于室温下搅拌反应 13min，回收丙酮，剩余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得中间体1-溴-2-乙氧基萘56. 3kg。将干燥的格氏反应罐装置用N2透空后，向反应罐内加入5. 4kg镁和35 kg 2_甲基四氢呋喃，加入56. 3kg 1-溴-2-乙氧基萘与170kg 2-甲基四氢呋喃的混合液中的10kg， 待反应液温度上升后，开启搅拌，继续滴加剩余的混合液，滴加中维持溶液处于微沸状态。 滴加完毕，加热回流反应池。降温到0°C，开始通入干燥的二氧化碳气体，控制二氧化碳流量使反应温度保持在-10°C，待反应完毕(判断方法是在装置的出气口加一个气球，气球鼓起来时，说明二氧化碳过量，反应到终点了)后，再持续通二氧化碳5min。把反应料液缓慢加入到降温至0°C的1%稀盐酸溶液200kg中，析出结晶，甩滤，用纯化水洗涤，于真空干燥箱40 50°C干燥4h，得2-乙氧基萘甲酸白色结晶固体^kg,收率 81. 4%, HPLC 法测定含量 95. 2%。测定产物熔点145°C，与文献报道值141_145°C相符。由于没有2_乙氧基萘甲酸的标准图谱，无法进行全图谱对照，但产物的红外图谱显示，在1690CHT1处出现羰基的 C=O特征强吸收峰，且在1690CHT1和920CHT1处有O-H弯曲振动吸收峰，证明确实在产物中引入了羧基。进一步对产物进行元素分析，结果为C 72. 21% ；H 5. 52% ；0 22. 19%，与2-乙氧基-1-萘甲酸(C13H12O3)的理论计算值=C 72. 22% ； H 5. 56% ；0 22. 2 相符，以上表征结4果证明，得到的产物为2-乙氧基-1-萘甲酸。实施例2。在反应罐中加入200L丙酮，搅拌下加入40kg 2_乙氧基萘，溶清后细流加入 34. 3kg 1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙内酰脲，再加入3%盐酸溶液I^iil，于室温下搅拌反应 8min,回收丙酮，剩余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得中间体1-溴-2-乙氧基萘56. 3kg。将干燥的格氏反应罐装置用N2透空后，向反应罐内加入5. 9kg镁和30 kg四氢呋喃，加入^gl, 2-溴乙烷，待反应液温度上升后，开启搅拌，缓慢滴加56. 3kg 1-溴-2-乙氧基萘和270kg四氢呋喃的混合液，滴加中维持溶液处于微沸状态。滴加完毕后，加热回流反应2. ^！。降温到0°C，开始通入干燥的二氧化碳气体，控制二氧化碳流量使反应温度保持在 O0C，待反应完毕(判断方法是在装置的出气口加一个气球，气球鼓起来时，说明二氧化碳过量，反应到终点了)后，再持续通二氧化碳5min。把反应料液缓慢加入到降温至0°C的0. 7%稀盐酸溶液300kg中，析出结晶，甩滤， 用纯化水洗涤，于真空干燥箱40 50°C干燥4h，得2-乙氧基萘甲酸白色结晶固体27. 8kg, 收率81%，HPLC法测定含量95. 8%ο实施例3。在反应罐中加入250L丙酮，搅拌下加入40kg 2_乙氧基萘，溶清后加入37. 8kg 1，3- 二溴本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种２－乙氧基萘甲酸的合成方法，包括以下步骤：１）将２－乙氧基萘溶解在丙酮中，在催化剂盐酸存在下与１，３－二溴－５，５－二甲基乙内酰脲反应制备１－溴－２－乙氧基萘；２）在无水条件和氮气保护下，将１－溴－２－乙氧基萘的有机溶剂滴加入镁粉的有机溶剂中，回流反应２－３小时制得格氏试剂；３）向步骤２）的格氏试剂中通入足量干燥的二氧化碳气体进行格氏反应，最后将反应液通入酸性水溶液中水解得到２－乙氧基萘甲酸。
【技术特征摘要】
1.一种2-乙氧基萘甲酸的合成方法，包括以下步骤1)将2-乙氧基萘溶解在丙酮中，在催化剂盐酸存在下与1，3-二溴-5，5- 二甲基乙内酰脲反应制备1-溴-2-乙氧基萘；2)在无水条件和氮气保护下，将1-溴-2-乙氧基萘的有机溶剂滴加入镁粉的有机溶剂中，回流反应2-3小时制得格氏试剂；3)向步骤2)的格氏试剂中通入足量干燥的二氧化碳气体进行格氏反应，最后将反应液通入酸性水溶液中水解得到2-乙氧基萘甲酸。2.根据权利要求1所述的2-乙氧基萘甲酸的合成方法，其特征是所述步骤1)中反应物料的摩尔比为2-乙氧基萘1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲盐酸=1 0.5-0.6 0.005-0. 01，步骤2)中1-溴-2-乙氧基萘与镁的摩尔比为1 1.0-1.2。3.根据权利要求1所述的2-乙氧基萘甲酸的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是 2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的2-乙氧基萘甲酸的...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆晨阳，李忠华，刘秀兰，任青花，刘彦伟，
申请(专利权)人：华北制药集团山西博康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：14
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