一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物领域，具体涉及了一种可注射的甲磺酸萘莫司他药物组合物及其制备方法，该组合物含有活性成分甲磺酸萘莫司他、稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂由pH值调节剂与氨基酸二者混合组成。发明专利技术人通过大量的试验研究，发现在配方中同时使用氨基酸和pH调节剂能有效提高药物的稳定性，在此基础上本发明专利技术人员开发了甲磺酸萘莫司他组合物新的制剂配方及配比，并通过严格控制加料顺序，进一步将药液的pH值稳定在2~4的范围内，获得了具有高稳定性的甲磺酸萘莫司他组合物，更利于临床应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种可注射用的甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法。
技术介绍
甲磺酸萘莫司他化学名为4-胍基苯甲酸-6-脒基-2-萘酯-二甲磺酸盐，结构式为：C19H17N5O22CH4O3S，分子量为539.58，结构式如下：甲磺酸萘莫司他为合成的蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶、激肽释放酶（血管舒缓素）及补体系统经典途径的C1r、C1S等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷酯酶A2也有抑制作用，体外对与a2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用，还可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶活性，对胰蛋白酶、肠激酶及内毒素经胰管逆行注入引起的各实验性胰腺炎，均可降低其死亡率，同时还可以改善激肽释放酶激活引起的激肽原总量减少。用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化，胰管造影后的急性胰腺炎、外伤性胰腺炎、手术后急性胰腺炎等症状的改善。急性胰腺炎(AP)是常见的腹部病症之一，多见于青壮年，其发病死亡率高，占30~50％。AP的病因学、发病机理和临床防治研究中尚存在许多问题未解决，目前认为AP对胰蛋白酶在病变局部无限地活化导致胰腺组织自身消化使病情恶化的重要因素。患者胰液中即使少量的蛋白酶—经被激活就成为消化作用最强的酶，同时它起着始动各种酶活化级联作用，使多种胰消化酶同时被激活相互协同对胰腺进行强大的自身消化。目前临床常用的胰酶抑制剂有加贝酯、乌司他丁等。甲磺酸萘莫司他作为第三代合成的蛋白酶抑制剂，其抗凝作用比蛋白酶抑制剂甲磺酸加贝酯强100～150倍，抗纤溶作用强200倍。因而，甲磺酸萘莫司他比其它酶抑制剂如加贝酯、亮肽素、抑肽酶及乌司他丁都更有价值。甲磺酸萘莫司他是白色疏松块状物，在水中易溶，但因其为酯类结构，在热水中、碱性介质及强酸性条件下不稳定，易降解产生杂质，这一性质限制了它广泛的应用。日本鸟居药业株式会社首先开发其冻干粉针剂，并与1986年在日本上市，专利（CN200610161308.X）公开了一种甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂的制备方法，选用枸橼酸盐缓冲液作为pH调节剂，枸橼酸盐具有一定的潮解性，不利于药物的稳定保存。专利（CN:201110404953.0）公开了一种含有金属盐离子的甲磺酸萘莫司他组合物，其用药安全性存在一定的风险。专利（CN：201210101793.7）公开了一种甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂，但该发明未对药物的稳定性进行验证。本专利技术技术人员通过大量的试验研究，获得了新的甲磺酸萘莫司他制剂配方，使得该药物在使用过程中更加稳定，同时简化了生产工艺，更利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术公开了一种可注射用的甲磺酸萘莫司他组合物，该组合物的活性成分是甲磺酸萘莫司他、还含有稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂是由氨基酸与pH值调节剂二者混合组成。其中该组合物除含有甲磺酸萘莫司他、氨基酸、pH调节剂及注射用水还可含有抗氧化剂、表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中氨基酸与pH调节剂的重量比为1:1～1:10，优选氨基酸与pH调节剂的重量比为1:4～1:8。其中溶液pH值的范围是2～4，优选2.8～3.5。甲磺酸萘莫司他为酯类结构，在碱性或者强酸性溶液中易发生降解反应，只有在弱碱性条件下才能够稳定存在。专利技术人通过大量试验研究发现，甲磺酸萘莫司他在pH2～4的范围内最为稳定，结果见表1：表1不同pH值下甲磺酸萘莫司他的有关物质（%）pH值2.03.04.05.06.07.08.0有关物质（%）0.0180.0190.0200.0280.0431.22.0通过对pH值调节剂的大量筛选，pH值调节剂可选自琥珀酸、琥珀酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸-锂盐缓冲溶液、甲酸钠中的一种或几种，其中优选琥珀酸。其中氨基酸可选自脯氨酸、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸、L-丝氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸中的一种或几种，优选甘氨酸。赋形剂可选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、β-环糊精中的一种或几种，优选甘露醇，其中甲磺酸萘莫司他与赋形剂的重量比为1：1～1:10，优选1:1~1:5。本专利技术的可注射用的甲磺酸萘莫司他组合物中含有甲磺酸萘莫司他10mg或50mg，甲磺酸萘莫司他的酯类结构，在含水状态时容易发生降解，因此，该组合物含水量不宜过高，否则在贮藏过程中会产生降解杂质，本专利技术的甲磺酸萘莫司他组合物的含水量不超过2.0%，最好控制在1.5%。本专利技术的可注射用甲磺酸萘莫司他组合物的制备方法：称取赋形剂、氨基酸、pH调节剂至容器中，加注射用水，搅拌溶解至溶液澄清得空白溶液，测定溶液pH值，pH值的范围在2～4，再将处方量原料药在搅拌下加入到空白溶液中溶解得药液，除菌过滤、灌装、冷冻干燥。在制备过程中发现，温度对水解反应速度的影响很大，为尽可能减少药物在配制过程中的降解，我们对配制温度进行了研究，结果见表2。表2溶液温度的影响由以上结果可知：药液在40℃及60℃条件下降解迅速，而在25℃和4℃条件下差别不大，8小时总杂质仅相差0.1%，25℃和40℃条件下8小时总杂质相差不到1%，因此配制药液时水溶液的温度不超过40℃，最好在30℃～4℃条件下配制。在配制溶液的过程中，不同的溶解顺序对溶液的pH值和药物的稳定性也具有很大的影响，结果如表3。溶解方式1：先将处方量的甘露醇，琥珀酸放入配制容器，加注射用水配制成空白溶液，再将处方量甲磺酸萘莫司他溶解于空白溶液中得到浓度为25mg/ml药液。溶解方式2：将处方量的甘露醇，琥珀酸及甲磺酸萘莫司他同时放入配制容器，加入注射用水搅拌溶解得到浓度为25mg/ml药液。表3不同溶解顺序的对比结果由以上结果可知：溶解方式2制得药液的有关物质略高，考虑到将来放大至生产规模投料量较大时，辅料需要更长时间溶解，在这段时间内可能由于溶液的pH值较高导致原料药的降解，所以选择溶解方式1—先将两种辅料溶解形成空白溶液再溶解原料药。本专利技术的甲磺酸萘莫司他药物组合物配制药液时，将赋形剂和缓冲液配制成空白溶液，在将原料药溶解在空白溶液中，以此获得具有稳定pH值的溶液，通过严格控制加料顺序，以防止主药的降解，是本专利技术的独特创新。优选的制备方法：1.称量：称取处方量甲磺酸萘莫司他、赋形剂、pH调节剂、氨基酸；2.辅料溶液配制：将赋形剂、pH调节剂、氨基酸溶解于处方量注射用水（降至室温）得到辅料溶液；3.p本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸萘莫司他的组合物，其特征在于，该组合物活性成分是甲磺酸萘莫司他，还含有稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂,其中稳定剂由氨基酸与pH调节剂二者混合组成。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸萘莫司他的组合物，其特征在于，该组合物活性成分是甲磺酸萘莫司他，
还含有稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂,其中稳定剂由氨基酸与pH调节剂
二者混合组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，组合物含有甲磺酸萘莫司他、氨基酸、pH
调节剂、注射用水、抗氧化剂、表明活性剂及其他药学上可接受的赋形剂；
其中氨基酸与pH调节剂的重量比为1:1-1:10。
3.权利要求1、2所属的组合物，其特征在于中氨基酸与pH调节剂的重量比优选为1:4-
1:8。
4.根据权利要求1-3所述的组合物，其特征在于，溶液pH值的范围是2～4，优选2.8～
3.5。
5.根据权利要求1-4所述的组合物，其特征在于，其中pH值调节剂可选自琥珀酸、琥珀
酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸-锂盐缓冲溶液、甲酸钠中的一种或几种，其中优选琥珀酸。
6.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其特征在于，氨基酸可选自脯氨酸、甘氨酸、谷
氨酸、精氨酸、L-丝氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸中的一种或几种，优选甘氨酸。
7.根据权利要求1、2所述的组合物，其特征在于，其中赋形剂可选自甘露醇、山梨...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，胡子睿，陆潇筠，王小红，卢迪，刘亚男，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11