尼达尼布乙磺酸盐结晶制造技术

本发明专利技术涉及尼达尼布乙磺酸盐结晶，具体而言，本发明专利技术涉及尼达尼布二乙磺酸盐的A型结晶。本发明专利技术的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°处有衍射峰。本发明专利技术的结晶性质稳定，不易降解、不吸潮，特别适合药物生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种尼达尼布乙磺酸盐的结晶。
技术介绍
尼达尼布(nintedanib/intedanib)，化学名为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮，结构如式I所示：尼达尼布在各种激酶上有抑制作用，特别是受体酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR1，FGFR3，EGFR，HER2，c-Kit，IGF1R，Flt-3及HGFR，可用于治疗肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成分的病理学病症或纤维变性疾病，尤其是特发性肺纤维变性。PCT专利申请WO2012068441公开了尼达尼布二乙磺酸盐(式Ⅱ)的无定形形态及一种结晶。然而，本专利技术的专利技术人发现，上述尼达尼布二乙磺酸盐结晶储存时不稳定，易吸潮，并且储存时杂质含量出现明显增加。从获得一种商业上可行的生产方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产、储存是十分重要的。
技术实现思路
本专利技术提供尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示
在约14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°处有衍射峰，典型的在5.84、12.27、14.64、17.27、17.61、18.12、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、24.57、26.71°处有衍射峰，更典型地在5.84、12.27、13.22、14.64、15.54、17.27、17.61、18.12、18.79、19.31、20.11、21.20、21.88、22.45、23.13、23.95、24.57、26.71°处有衍射峰。作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶具有如下表所示的衍射峰。序号2θ(°)I/I015.8410212.2720313.2217414.6427515.5420617.2731717.6130818.1231918.791001019.31611120.11391221.20361321.88361422.45421523.13261623.95231724.57261826.7132在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶的差示扫描量热(DSC)测量图在约257℃处有吸收峰。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶的差示扫描量热(DSC)测量图如图2所示。本专利技术的另一方面提供了一种晶体组合物，其中上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶占晶
体组合物重量50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，或上述晶体组合物。本专利技术的另一方面提供了上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，上述晶体组合物，或上述药物组合物在制备用于预防或治疗选自肿瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫学成份的病理学病症及纤维变性疾病的疾病或病症的药物中的用途，尤其是在制备治疗特发性肺纤维变性的药物中的用途。本专利技术的另一方面提供了一种制备上述尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶或上述晶体组合物的方法，其包括：(a)将尼达尼布和乙磺酸溶于有机溶剂中；(b)加热至40-60℃，加入丙酮进行析晶；(c)过滤，干燥。上述步骤(a)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇，优选为甲醇；乙磺酸与尼达尼布的摩尔比为2～5:1，优选为3:1。上述步骤(b)中，丙酮的体积为步骤(a)中有机溶剂的2倍以上，优选2～8倍；作为本专利技术的一种实施方式，本专利技术的尼达尼布二乙磺酸盐结晶通过如下方法制得：将其它晶型的尼达尼布二乙磺酸盐溶于有机溶剂中，加热至40-60℃，加入丙酮析晶，过滤，干燥。本专利技术中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：Bruker D2 X射线衍射仪；测试条件：30kv 10mA；狭缝：0.6mm/3mm/0.8mm；靶型：Cu；角度范围：5-40°；步长0.1s/0.02°。本专利技术中，DSC光谱在下述条件下测定：仪器：Mettler 1型差热分析仪；温度范围：30-270℃；升温速率：10℃/min。需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此
误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。本专利技术中，尼达尼布可以参照CN1671660A中公开的方法制备得到。本专利技术的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶在高湿(25℃,92.5％RH)和加速试验(40±2℃，75％±5％RH)条件下放置10天后水分含量基本不变，而根据WO2012068441制得尼达尼布二乙磺酸盐结晶在相同条件下水分含量出现了明显增加，从性状上也可明显看出其引湿成团。附图说明图1尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶的X-射线粉末衍射图谱图2尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶差示扫描量热(DSC)测量图具体实施方式：下面通过实施例进一步详述本专利技术，但本专利技术并不限于下述的实施例。实施例1尼达尼布A型结晶的制备将5.4g尼达尼布加入到11mL甲醇中，搅拌下，加入约3.3g乙磺酸，溶清后，升温至50℃，保温搅拌下，缓慢加入45mL丙酮析晶，过滤即得尼达尼布A型结晶。实施例2尼达尼布A型结晶的制备根据WO2012068441制得的尼达尼布二乙磺酸盐结晶7.6g加入到15mL甲醇中，加热溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X‑射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°处有衍射峰。

【技术特征摘要】
1.尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°处有衍射峰。2.权利要求1所述的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.84、12.27、14.64、17.27、17.61、18.12、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、24.57、26.71°处有衍射峰。3.权利要求2所述的尼达尼布二乙磺酸盐A型结晶，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.84、12.27、13.22、14.64、15.54、17.27、17.61、18.12、18.79、19.31、20.11、21.20、21.88、22.45、23.13、23.95、24.57、26.71°处有衍射峰。4.权利要求1-3任一项所述的结晶，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胡博，朱雪焱，郭猛，胡明通，张家松，孙九德，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32