噻唑烷二酮在高血糖症治疗中的应用制造技术

一种治疗高血糖病的方法，其中血浆葡萄糖水平为＞１２６ｍｇ／ｄｌ－１４０ｍｇ／ｄｌ，该方法包括：对有需要的哺乳动物施用有效、无毒性和药物上可接受量的胰岛素敏化剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
噻唑烷二酮在高血糖症治疗中的应用本项专利技术涉及治疗方法，尤其是一些详细说明的高血糖症治疗的方法。欧洲专利申请，公开号0306228涉及已公布具有降血糖和降血脂活性的一些噻唑烷二酮衍生物。在EP0306228中公开的一个具体的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中称作化合物(Ⅰ)。WO94／05659公开了化合物(Ⅰ)的一些盐，包括马来酸盐。化合物(Ⅰ)是已熟知为“胰岛素敏化剂”一类抗高血糖剂的一个例子。具体地说，化合物(Ⅰ)是一个噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。欧洲专利申请，公开号，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；国际专利申请公开号：92／18501，93／02079，93／22445，和美国专利号5104888和5478852也都公开了一些噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。通常确认为具有胰岛素敏化活性的另一系列化合物是在国际专利申请公开号WO93／21166和WO94／01420中公开的依其化合物类型划分的那些化合物。这些化合物本文称为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其它例子是美国专利号5232945和国际专利申请公开号WO92／03425和WO91／19702中公开的那些敏化剂。胰岛素敏化剂的其它例子是在欧洲专利申请公开号0533933、日本专利申请公开号05271204和美国专利号5264451中公开的那些敏化剂。糖尿病诊断和分类专家委员会报告(Diabetes Care，Vol 20(7)，1997，1183-1197)声明II型糖尿病以禁食血浆葡萄糖水平≥126 mg／dl为特征(此处禁食被定义为至少在8小时内无卡路里摄入)。该文也描述了糖尿病通常是如何在几年时间内形成的，其特征为禁食时血浆葡萄糖水平从通常确认的正常水平-血浆葡萄糖水平接近110 mg／dl升高到以症状明显的Ⅱ型糖尿病特征的高血糖症。该报告也指出了介于正常葡萄糖体内平衡与糖尿病之间的中间代谢阶段，包括葡萄糖耐量异常和受损的禁食葡萄糖。-->从EP 0306228可知，化合物(Ⅰ)是在高血糖症预防上有用的，因此对于葡萄糖耐量异常的治疗是有用的。国际专利申请公开号WO95／07694也公开了噻唑烷二酮可用于治疗葡萄糖耐量异常以防止或延迟Ⅱ型糖尿病的出现。但是，EP 0306228和WO 95／07694并未公开任何特别范围的高血糖症的治疗。令人惊奇的表现是，化合物(Ⅰ)对从＞126 mg／dl-140 mg／dl之间的高血糖症能在血糖控制方面提供有利作用，因而延迟或阻止高血糖症的进一步恶化。相应地，本专利技术提供了治疗其中血浆葡萄糖水平为＞126mg／dl-140mg／dl的高血糖症、特别是禁食高血糖症的方法，该方法包食让所需治疗的哺乳动物服用有效、无毒性而又在药物上可接受剂量的胰岛素敏化剂。更进一步的方面，本专利技术提供了用于在以高血糖，特别是禁食高血糖为特征的病症中改善血糖控制的方法，其中在所述高血糖中，血浆葡萄糖水平为126 mg／dl-140 mg／dl，因此延迟或阻止高血糖症的恶化。该方法包括在其哺乳动物需要时服用有效、无毒性而又药物上可接受量的胰岛素敏化剂。还更进步的方面，本专利技术提供了预防其中血浆葡萄糖水平＞140mg／dl的高血糖症特别是禁食高血糖症的方法，本方法包括在哺乳动物需要时服用有效、无毒性而又药物上可接受剂量的胰岛素敏化剂。除了以禁食血浆葡萄糖水平为＞126 mg／dl-140 mg／dl的高血糖症为特征外，此处定义的一组特别症状还以其中口服葡萄糖耐受量试验时血浆葡萄糖水平＜140 mg／dl的高血糖症为特征。另一组本文所指病症是除了以禁食血浆葡萄糖水平为＞126 mg／dl-140 mg／dl的高血糖为特征之外，还以其中口服葡萄糖耐量试验时血浆葡萄糖水平为140-＜200 mg／dl的高血糖为特征的病症。适当地，高血糖症是与Ⅱ型糖尿病综合症相关连的高血糖症。合适的胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂是化合物(Ⅰ)。其它合适的噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂包括(+)-5-[[4-[4-[(3，4-二氢-6-羟基2，5，7，8-四甲基2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]2，4-噻唑烷二酮(或称邱格里达唑)，5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或称噻格里达唑)，5-[4-[2-->-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或称派格里达唑)和5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(或称安格里达唑)。一个特别的方面，本专利技术方法包括2-1．2mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情况。本专利技术方法尤其包括每天将2-4、4-8、或8-12mg化合物(Ⅰ)给药。具体而言，本专利技术方法包括2-4mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情况。具体而言，本专利技术包括4-8mg例如大于4如4．1-8mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情况。具体而言，本方法包括8-12mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情况。本专利技术方法优选包括2mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情形。本专利技术方法优选包括4mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情形。本专利技术方法优选包括8mg化合物(Ⅰ)的服用，尤其是指每天服用的情形。应当理解，胰岛素敏化剂，如化合物(Ⅰ)以药物上可接受的形式给药，包括药物上可接受的衍生物，如药物上可接受的其适当的盐、酯和溶剂化物。胰岛素敏化剂，如化合物(Ⅰ)的符合用途而又在药物上可接受的盐形式包括在上文提及的专利和专利申请中，如在EP0306228和WO94／05659中所涉及的化合物(Ⅰ)的盐。一个优选的药物上可接受的化合物(Ⅰ)的盐是其马来酸盐。胰岛素敏化剂，如化合物(Ⅰ)符合要求而又在药物上可接受的溶剂化物包括上文提及的专利和专利申请中，如在EP0306228和WO94／05659等中提及的化合物(Ⅰ)的溶剂化物，尤其是其水合物。噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂，如化合物(Ⅰ)能以下列几种互变异构形式之一存在。此处，其所有的异构形式作为单个互变异构体或作为其混合物都被包括在内。某些胰岛素敏化剂，例如化合物(Ⅰ)，含有一个或-->多个手性碳原子，因此能以两种或多种主体异构体形式存在。所有的这些异构体形式在此都被包括在内而不论其作为单个异构体或异构体的混合物，包括对映体。此处所用的术语“药物上可接受的”包括人用或兽用。例如，“药物上可接受的”包括兽用可接受的化合物。此处所提的口服葡萄糖耐量试验是指在“Diabetes Care 1997，Vol 20(7)，1183-1197”中所指的试验。此处所用的“提高的正常”高血糖症在本领域中为普遍认可的，其事例参照糖尿病诊断和分类专家委员会报告，但是通常是表示血浆葡萄糖水平＞110mg／dl的血糖。适当地，血浆葡萄糖水平是指禁食血浆葡萄糖水平。在本专利技术方法中，活性的药物优选地以药物组合物形本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗高血糖症的方法，其中血浆葡萄糖水平为＞１２６ｍｇ／ｄｌ－１４０ｍｇ／ｄｌ，该方法包括给有需要的哺乳动物施用有效、无毒性而又药物上可接受剂量的胰岛素敏化剂。

【技术特征摘要】
GB 1997-10-13 9721692.31．用于治疗高血糖症的方法，其中血浆葡萄糖水平为＞126 mg／dl-140mg／dl，该方法包括给有需要的哺乳动物施用有效、无毒性而又药物上可接受剂量的胰岛素敏化剂。2．权利要求1的方法，其中高血糖症为禁食高血糖症。3．权利要求2的方法，其中高血糖症其特征在于禁食时血浆葡萄糖水平为＞126mg／dl-140 mg／dl和进一步其特征在于口服葡萄糖耐受试验后的血浆葡萄糖水平＜140 mg／dl。4．权利要求2的方法，其中高血糖症其特征在于禁食时血浆葡萄糖水平为＞126 mg／dl-140 mg／dl，更进一步其特征在于其中口服葡萄糖耐受试验后血浆葡萄糖水平为140-＜200 mg／dl。5．权利要求1-4中任一项的方法，其中胰岛素敏化剂为噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂。6．权利要求1至5中任一项的方法，其中胰岛素敏化剂是化合物(Ⅰ)。7．权利要求6的方法，其中每天施用2-12mmg化合物(Ⅰ)。8．权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE白金汉，SA史密斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]