利用葡萄糖摄入增强剂制备减小心脏缺血后损伤的药物制造技术

减小心脏的缺血后损伤和／或改善心肌缺血后心脏功能的恢复的方法，该方法包括对需要的人或非人哺乳动物施用有效和无毒数量的葡萄糖摄入增强剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于防止或减小心脏缺血后损伤，特别是心肌梗塞，以及改善心肌缺血后心脏的机能恢复的新方法。心血管疾病对于Ⅰ型和Ⅱ型病因的成年糖尿病患者都是主要的死因。糖尿病人中心血管病的存在不仅意味着糖尿病人群体中心肌梗塞的可能发生率较非糖尿病人高，而且它的发生造成死亡的危险性也显著地大。欧洲专利申请0,306,228涉及某些具有抗高血糖和抗高血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0306228中公开的一种特殊的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(以后称作“化合物(Ⅰ)”)。WO 94/05659在其实施例1公开了一些化合物(1)的盐，包括马来酸盐。化合物(1)是称作“胰岛素敏化剂”的一类抗高血糖剂的一个实例。具体地说，化合物(Ⅰ)是噻唑烷二酮胰岛素敏化剂。噻唑烷二酮胰岛素敏化剂包括含有一个2,4-噻唑烷二酮部分的化合物。欧洲专利申请0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0193256、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740，国际专利申请92/18501、93/02079、93/22445和美国专利4687777、5104888及5478852也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素敏化剂。通常认为具有胰岛素敏化剂活性的另一系列化合物以国际专利申请WO 93/21166和WO 94/01420中公开的化合物为代表。这些化合物在本文中称作“无环类胰岛素敏化剂”。无环类胰岛素敏化剂的其它实例是美国专利5232945和国际专利中请WO 92/03425及WO91/19702中公开的化合物。其它的胰岛素敏化剂的实例是欧洲专利申请0533933、日本专利申请05271204和美国专利526 4451中公开的那些。以上提到的出版物均在本申请中引用作为参考。Shimabukuro等人提出(糖尿病(Diabetes)44[增刊1]797(摘要)1995)，长期用噻唑烷二酮曲格列酮治疗能保护糖尿病人心脏的机能。同样，Eckel等(糖尿病(Diabetes),46[增刊1]575(摘要)，1997)也提出，慢性服用曲格列酮可以通过增加向糖尿病人心脏的肌细胞的葡萄糖供应而产生心脏保护作用。现已令人惊奇地表明，急性施用化合物(1)对糖尿病人心脏产生心脏保护作用，因此在防止或减小缺血后伤害(例如心肌梗塞)方面有效。急性施用化合物(1)也显示出能改善心肌缺血后糖尿病人心脏的机能恢复。此外，或许更令人惊奇的是，施用(特别是急性施用)化合物(1)对于非糖尿病人的心脏也产生特别有效的心脏保护作用。因此，本专利技术提供了用于减小心脏缺血后损伤，尤其是心肌梗塞的方法，该方法包括对需要的人或非人哺乳动物施用，尤其是急性施用，有效和无毒数量的葡萄糖摄入增强剂。本专利技术还提供改善心肌缺血后的心脏机能恢复的方法，该方法包括对需要的人或非人哺乳动物施用，尤其是急性施用，有效和无毒数量的葡萄糖摄入增强剂。本专利技术的一个具体方面提供了葡萄糖摄入增强剂，例如化合物(Ⅰ)或其互变异构形式或可药用的衍生物，它们可用于减小心脏的缺血后损伤，特别是心肌梗塞，或用于改善心肌缺血后的心脏机能恢复。某些人或非人哺乳动物可能患有糖尿病或有关病症。具体地说，该糖尿病是Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。合适的葡萄糖摄入增强剂是胰岛素敏化剂。合适的葡萄糖摄入增强剂是噻唑烷二酮。合适的噻唑烷二酮是上述出版物中公开的那些化合物。优选的噻唑烷二酮是化合物(Ⅰ)，或其互变异构形式，或其可药用的衍生物。其它合适的噻唑烷二酮包括(+)-5-[[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)，5-[4-[(1-甲基环已基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或环格列酮)，5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-苄基-2,3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮(或恩格列酮)；或其可药用的衍生物。合适的可药用的衍生物是可药用的盐或可药用的溶剂化物，包括可药用的盐的可药用的溶剂化物。这种葡萄糖摄入增强剂(例如噻唑烷二酮类)的合适的可药用衍生物，包括可药用盐和可药用溶剂化物，是如上述出版物和标准参考书如英国和美国药典、Remington的药物科学(Remigton’sphamaceutical Sciences,Mack Publishing Co.)、Martindale超级药典(Martindale The Extra pharmacopoeia.Lonolon,ThePharmaceutical Press)中所述。化合物(1)的合适的可药用盐包括在EP 0306228和WO 94/05659中所述的盐。一种优选的可药用盐是马来酸盐。化合物(1)的合适的可药用的溶剂化形式包括在EP 0306228和WO 94/05659中所述的那些，特别是水合物。某些葡萄糖摄入增强剂，例如噻唑烷二酮，如化合物(1)，可以以几种互变异构形式存在，它们均被包括在本专利技术的方法中，无论是个别的互变异构形式或是其混合物的形式。某些葡萄糖摄入增强剂，例如噻唑烷二酮，如化合物(1)，还可以含有手性碳原子，因此可以以几种立体异构形式存在，它们均被包括在本专利技术的方法中，无论是作为个别的异构体或是作为异构体的混合物。这些葡萄糖摄入增强剂，例如噻唑烷二酮，包括其可药用的衍生物，是用常规方法制备的；例如，噻唑烷二酮化合物可方便地按照上述出版物中公开的方法制备。化合物(Ⅰ)，或其互变异构形式，或其可药用的衍生物如其盐或其可药用的溶剂化物，可以用EP 0306228和WO 94/05659中所述的方法制备。上述的立体异构形式，例如噻唑烷二酮的立体异构形式，可以根据需要，按照例如在上述出版物中公开的已知方法制备和分离。上述的急性施用葡萄糖摄入增强剂(尤其是噻唑烷二酮例如化合物(1))这一特色，由于其本身重要性而被认为构成了本专利技术的另一部分。因此，本专利技术还提供了作为可急性施用的治疗用物质使用的葡萄糖摄入增强剂，例如噻唑烷二酮，如化合物(1)或其互变异构形式，或其可药用的衍生物。本专利技术还提供了葡萄糖摄入增强剂，例如噻唑烷二酮，如化合物(1)或其互变异构形式，或其可药用的衍生物，用来作为可急性施用的心脏保护剂，尤其是用于防止或减小心脏的缺血后损伤，特别是心肌梗塞。本专利技术还提供了葡萄糖摄入增强剂，例如噻唑烷二酮如化合物(1)或其互变异构形式或其可药用的衍生物，用于急性施用以改善心肌缺血后心脏机能的恢复。在所有的上述治疗中，葡萄糖摄入增强剂如化合物(1)或其互变异构形式或其可药用的衍生物，可以以其本身形式给药，或者优选以还含有可药用载体的药物组合物的形式给药。因此，本专利技术还提供一种适合急性施用的药物组合物，其中含有葡萄糖摄入增强剂，例如化合物(1)或其互变异构形式或其可药用的衍生物，以及可药用的载体。更具体地说，本专利技术提共作为可急性施用的心脏保护剂使用的，尤其是用于防止或减小心脏的缺血后损伤，特别是本文档来自技高网...

【技术保护点】
减小心脏的缺血后损伤和／或改善心肌缺血后的心脏机能恢复的方法，该方法包括对需要的人或非人哺乳动物施用有效和无毒数量的葡萄糖摄入增强剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1998-7-21 9815871.0;GB 1998-7-21 9815872.81．减小心脏的缺血后损伤和/或改善心肌缺血后的心脏机能恢复的方法，该方法包括对需要的人或非人哺乳动物施用有效和无毒数量的葡萄糖摄入增强剂。2．权利要求1的方法，其中的葡萄糖摄入增强剂是噻唑烷二酮。3．权利要求2的方法，其中的噻唑烷二酮是化合物(Ⅰ)，或是其互变异构形式，或其可药用的衍生物。4．权利要求3的方法，其中的噻二唑二...

【专利技术属性】
技术研发人员：AMA布里尔，RE布金哈姆，N坎杜迪，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，史密斯克莱恩比彻姆药物实验室，
类型：发明
国别省市：GB[英国]