N-苯基-N′-苯丙基哌嗪衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及由式（１）表示的Ｎ－苯基－Ｎ’－苯丙基哌嗪衍生物，其中Ｒ↑［１］代表低级烷基；Ｒ↑［２］代表低级烷氧基；Ｒ↑［３］代表氰基、羧基或吲哚羰基；药物；和制备该衍生物的方法。本发明专利技术化合物具有有效的α↓［１］－肾上腺素受体阻滞活性，因此可用于高血压、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐、心绞痛和由良性前列腺增生引起的尿路梗阻和尿频的预防或治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物及其制备方法
本专利技术涉及苯基哌嗪衍生物及其制备方法，该衍生物具有极好的α1-肾上腺素受体阻滞活性，可用作药物。
技术介绍
α1-肾上腺素受体可导致血管扩张或减少血管阻力，其阻滞剂已知可作为高血压(特发性高血压或肾性高血压)、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐和心绞痛等疾病预防和治疗药物。许多种化合物已被报道可用作这样的阻滞剂。此外，α1-肾上腺素受体已被发现在很大程度上参与膀胱颈的收缩作用(《泌尿科学杂志》134，396(1985))，因此，该受体阻滞剂作为一种能够选择性治疗由良性前列腺增生(BPH)引起的尿路梗阻、尿频和其他症状的药物，已使人们对其产生兴趣。例如，盐酸哌唑嗪和乌拉地尔(英国专利1156973、德国专利1942405、WO 89/12634、WO 90/03972)已被用作治疗高血压或由BPH引起的尿路梗阻的药物，盐酸坦洛新也已被用作治疗由BPH引起的尿路梗阻的药物(日本专利申请未审公开110665/1981)。不过，常规的α1-肾上腺素受体阻滞剂没有必然地表现出对上述症状的充分的预防和治疗效果，已知还可能导致副作用，例如起立性低血压和意识丧失。为了克服这些缺点，仍然需要研制新的药物。专利技术的公开本专利技术人发现，特定的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物表现出极好的α1-肾上腺素受体阻滞活性，因此可用作药物。在该发现的基础上完成了本专利技术。相应地，本专利技术提供了由式(1)代表的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物：-->(其中R1代表低级烷基；R2代表低级烷氧基；R3代表氰基、羧基或吲哚羰基)或其盐，以及制备该衍生物或其盐的方法。本专利技术还提供了药物，包含由式(1)代表的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为活性组分。本专利技术还提供了α1-肾上腺素受体阻滞剂，该阻滞剂包含由式(1)代表的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为活性组分。本专利技术进一步提供了药物组合物，含有由式(1)代表的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为活性组分，和药学上可接受的载体。本专利技术进一步提供了由式(1)代表的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为药物的用途。本专利技术进一步提供了用于治疗高血压、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐、心绞痛或由BPH引起的尿路梗阻和尿频的方法，其特征在于将由式(1)代表的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐给药。由本专利技术人提交的WO 95/26955和WO 99/03831描述了吲哚丁酸酯衍生物具有α1-肾上腺素受体阻滞活性，但是没有描述式(1)化合物的活性。实施专利技术的最佳方式在本专利技术中，术语“低级”指直链、支链或环状含碳基团中的碳原子数为1至6。-->相应地，术语“低级烷基”指C1-C6直链、支链或环状烷基。这种烷基的特例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、环戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基和环己基。其中，C1-C4直链或支链烷基是优选的，甲基是最优选的。术语“低级烷氧基”指C1-C6直链、支链或环状烷氧基。这种烷氧基的特例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、环戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、异己氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基和环己氧基。其中，C1-C4直链或支链烷氧基是优选的，甲氧基是最优选的。在本专利技术中，术语“吲哚羰基”指在一端与吲哚键合的羰基。这种吲哚羰基的特例包括(吲哚-1-基)羰基、(吲哚-2-基)羰基、(吲哚-3-基)羰基、(吲哚-4-基)羰基、(吲哚-5-基)羰基、(吲哚-6-基)羰基和(吲哚-7-基)羰基。其中，(吲哚-3-基)羰基是最优选的。在式(1)中，R1优选为甲基，R2优选为甲氧基，R3优选为氰基、羧基或(吲哚-3-基)羰基，最优选为氰基或羧基。本专利技术化合物(1)与酸或碱形成盐。与酸形成的盐的例子包括与无机酸形成的盐，酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；与有机酸形成的盐，酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀-->酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；与酸性氨基酸形成的盐，酸例如天冬氨酸和谷氨酸。与碱形成的盐的例子包括与无机碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐和锌盐；铵盐。本专利技术涵盖化合物(1)的各种溶剂化物或多晶形，进一步涵盖化合物(1)的外消旋变体和R-与S-立体异构体以及旋光活性物。本专利技术化合物(1)可以按照下列反应流程制备。-->-->(其中R1和R2与上述相同。)可按已知方法制备的4’-低级烷基-3-氯苯基乙基酮(2)利用诸如硼氢化钠等硼氢化物进行还原，从而得到3-氯-1-(4-烷基苯基)-1-丙醇(3)。反应可以在诸如甲醇或乙醇等醇溶剂中、在冷却条件、室温、温暖条件或加热下进行。所得3-氯-1-(4-烷基苯基)-1-丙醇(3)可以通过旋光拆分的方法分离为包括各种旋光异构体和R-与S-异构体在内的异构体，该方法用到一种旋光拆分剂，例如旋光活性的扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸或二(对甲苯甲酰)酒石酸。若向化合物(2)中加入(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-亚丙基(propano)-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷(oxazaborolidine)和硼烷-二乙基苯胺配合物以进行二者之间的反应，则可以生成3-氯-1-(4-烷基苯基)-1-丙醇(3)的S-异构体。同样，向化合物(2)中加入(S)-5，5-联苯-2-甲基-3，4-亚丙基-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷和硼烷-二乙基苯胺配合物，并使化合物进行反应，从而得到3-氯-1-(4-烷基苯基)-1-丙醇(3)的R-异构体。在每个下列反应中利用R-异构体和S-异构体，可以生成本专利技术化合物(1)的R-异构体和S-异构体。在上述还原作用中，可以加入硼氢化钠、硫酸二甲酯和N，N-二乙基苯胺，以代替硼烷-二乙基苯胺配合物。若向化合物(3)中加入1-(2-低级烷氧基苯基)哌嗪衍生物(4)、碘化钾和一种碱、并使混合物进行反应，则可以生成N-(3-羟基-3-苯基丙基)哌嗪衍生物(5)。碱的例子包括金属碳酸盐类，例如碳酸钾和碳酸钠；三烷基胺类，例如三乙胺和二异丙基乙胺；吡啶类，例如吡啶、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。反应通常在不影响反应的溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式（１）表示的Ｎ－苯基－Ｎ’－苯丙基哌嗪衍生物或其盐：＊＊＊ （１）（其中Ｒ↑［１］代表低级烷基；Ｒ↑［２］代表低级烷氧基；Ｒ↑［３］代表氰基、羧基或吲哚羰基）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1998-6-30 198148/981、由式(1)表示的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐：(其中R1代表低级烷基；R2代表低级烷氧基；R3代表氰基、羧基或吲哚羰基)。2、根据权利要求1的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐，其中R3是氰基或羧基。3、药物，包含如权利要求1或2所述的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为活性组分。4、α1-肾上腺素受体阻滞剂，包含如权利要求1或2所述的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为活性组分。5、根据权利要求3的药物，用作高血压、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐、心绞痛和由良性前列腺增生引起的尿路梗阻和尿频的预防或治疗剂。6、药物组合物，包含如权利要求1或2所述的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐和药学上可接受的载体。7、根据权利要求6的药物组合物，用作高血压、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐、心绞痛和由良性前列腺增生引起的尿路梗阻和尿频的预防或治疗剂。8、如权利要求1或2所述的N-苯基-N’-苯丙基哌嗪衍生物或其盐作为药物的用途。9、根据权利要求8的用途，其中该药物用作高血压、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐、心绞痛和由良性前列腺增生引起的尿路梗阻和尿频的预防或治疗剂。10、高血压、充血性心脏衰竭、心肌缺血、心律不齐、心绞痛和由良性前列腺增生引起的尿路梗阻和尿频的治疗方法，其特征在于，用如权利要求1或2所述的N-苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤浩树，永野英一，近泽淳，武井峰男，东野雷太，
申请(专利权)人：泽里新药工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]