苯并咪唑衍生物制造技术

通式（１）所代表的苯并咪唑衍生物或其盐；和含有所述化合物的药物：其中Ｒ代表氢原子或甲氧基，且ｎ是０或１。尽管个体之间的ＣＹＰ２Ｃ１９活性不同，但是上述化合物在个体之间的疗效方面表现出很小差异，所以它们可以以相同给药剂量对任何患者产生适当疗效。此外，它们表现出低的由ＣＹＰ１Ａ家族酶诱导的相互作用和癌症发生危险性。因此，这些化合物可安全地用作消化性溃疡治疗剂和有保证地产生疗效。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并咪唑衍生物，所述化合物在个体之间的疗效没有差异。本专利技术苯并咪唑衍生物非常安全，并且因此可用作消化性溃疡的治疗剂。
技术介绍
质子泵(H+/K+-ATPase)抑制剂能有力地抑制胃酸分泌，而胃酸是消化性溃疡的主要原因。因此，质子泵抑制剂被广泛地用作消化性溃疡的治疗剂。迄今为止已知的质子泵抑制剂(在下文中称为“现有质子泵抑制剂”)的实例包括奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑(日本专利申请特开平54-141783、WO 94/27988、日本专利申请特开平61-50978、日本专利申请特开平64-6270和日本专利申请特开平61-22079)。近几年，药动学分析已揭示，现有质子泵抑制剂主要是由CYP2C19—细胞色素P450(CYP)的同种型代谢的(Clin.Pharmacokinet.，1996，Vol.31，p 9-28；USP 5877192；Aliment.Pharmacol.Ther.，2001，Vol.15，p 793-803)。而且，已知多种现有质子泵抑制剂诱导CYP1A2—细胞色素P450的另一同种型(Xenobiotica，1997，Vol.27，No.1，p 1-9)。已经在人中鉴定了CYP2C19的遗传多态性，因此，某些人是弱代谢者，它们在CYP2C19活性方面有遗传性的不足，而其他人是表现出CYP2C19活性的强代谢者。所以，已经为人所接受的是，当通过CYP2C19代谢的现有质子泵抑制剂以常用剂量施用给强代谢者时，在某些情况下，他们对抑制剂效力产生的反应小于弱代谢者产生的反应(Ann.Intern.Med.，1998，Vol.129，1027-1030；Gastroenterology，2001，Vol.120，Suppl.1.，A-432，(#2203)；and Gastroenterology，2001，Vol.120，Suppl.1.，A-435，(#2219))。因此，使强代谢者对这些药物起的反应与弱代谢者一样有效的一种方法是将药物以较高剂量施用给强代谢者。然而，对于弱代谢者来说，无需以这样的高剂量给药，并且也增加了副作用的发生率。出于上述原因，当现有质子泵抑制剂施用给个体时，有益的作用过程是首先鉴定个体的CYP2C19基因型，然后根据基因型信息来确定适于该个体的抑制剂有效剂量(Aliment.Pharmaeol.Ther.，1999，Vol.13，p453-458)。如上所述，某些现有质子泵抑制剂诱导CYP1A家族的酶。当发生酶诱导作用时，由这些酶代谢的茶碱、咖啡因和类似药物在早期失去，引起不能获得预期疗效的药物相互作用危险(Eur.J.Clin.Pharmacol.，1995，Vol.48，p391-395)。已知，当被CYP1A亚族成员摄取和代谢时，某些原致癌物质被激活，并由此表现出致癌性。因此，可以相象，当施用可诱导CYP1A家族同种型成员—事实是导致诱导同种型的质子泵抑制剂时，就促进了原致癌物质的激活，增加了癌症发生率提高的危险性(Gastroenterology，1990，Vol.99，p737-747)。由于这些因素，需要这样的质子泵抑制剂，它们因为不受CYP2C19酶活性的影响而能够保证接受相同剂量抑制剂的患者可同等地获得适当疗效，并且由于不诱导CYP1A家族的成员而具有低的诱导药物相互作用—导致这些成员的酶活性增加—的危险性和低的癌症发展危险性。本专利技术公开由于上述原因，本专利技术者们已经合成了多种化合物，并使用他们所设计的综合筛选方法—也就是使用所有质子泵抑制作用、CYP2C19活性抑制能力和CYP1A2诱导能力的筛选方法—进行了筛选，结果发现，下式(1)所示的苯并咪唑衍生物或其盐表现出优良的质子泵抑制作用，较少地被CYP2C19代谢，且具有低的CYP2C19诱导能力，因此它们在患者之间的疗效方面表现出极小差异，而且是高度安全的，所以可用作消化性溃疡治疗剂，这样本专利技术得以完成。因此，本专利技术提供了下式(1)所示的苯并咪唑衍生物或其盐 (其中R代表氢原子或甲氧基，且n是0或1)。本专利技术还提供了含有式(1)苯并咪唑衍生物或其盐作为活性组分的药物。本专利技术还提供了含有式(1)苯并咪唑衍生物或其盐和可药用载体的药物组合物。本专利技术还提供了抑制胃酸分泌的方法和治疗消化性溃疡的方法，其特征在于施用式(1)苯并咪唑衍生物或其盐。本专利技术还提供了式(1)苯并咪唑衍生物或其盐在制备药物中的应用。实施本专利技术的最佳方式对于本专利技术化合物的盐没有任何特别限制，只要盐是可药用的即可。盐的实例包括无机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；有机酸的加成盐，例如乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和四氟硼酸盐；和金属盐例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铋盐。其中R是甲氧基的本专利技术化合物的具体实例包括2--1H-苯并咪唑、2-{3-甲氧基-4-吡啶-2-基-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、(+)-2--1H-苯并咪唑、(+)-2-{3-甲氧基-4-吡啶-2-基-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、(-)-2--1H-苯并咪唑、(-)-2-{3-甲氧基-4-吡啶-2-基-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑和它们的盐。其中R是氢原子的本专利技术化合物的具体实例包括2--1H-苯并咪唑、2-{4-吡啶-2-基-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、(+)-2--1H-苯并咪唑、(+)-2-{4-吡啶-2-基-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、(-)-2--1H-苯并咪唑、(-)-2-{4-吡啶-2-基-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑和它们的盐。本专利技术化合物可具有立体异构体、旋光化合物和外消旋化合物，它们都在本专利技术范围内。此外，本专利技术化合物包括溶剂化物，优选水合物。本专利技术化合物可通过下述方法1或2来制得(制备方法1) (其中X1代表卤素原子，且n和R具有上述相同含义)。简言之，将4-卤代吡啶(2)与醇(3)在碱存在下进行缩合反应。然后将所得甲硫基苯并咪唑(4)氧化，以由此获得本专利技术化合物(1)。原料4-卤代吡啶(2)是通过例如将4-氯-2-氯甲基-3-甲氧基吡啶与1H-苯并咪唑-2-硫醇在碱例如氢氧化钠存在下进行反应而获得的。在4-卤代吡啶(2)与醇(3)的缩合反应中使用的碱的实例包括金属氢化物例如氢化钠、氢化锂或氢化钾；金属例如锂、钠或钾；叔丁醇钾；和正丁基锂。该缩回反应优选在溶剂例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烯、四氢呋喃或二氧杂环己烷中，或者在起溶剂作用的醇(3)中，在室温-回流温度于搅拌下进行1-24小时。所得甲硫基苯并咪唑(4)的氧化反应优选通过使用有机过酸例如间氯过苯甲酸或过乙酸；醇过氧化物例如偏高碘酸钠、氢过氧化枯烯、叔丁氧基过氧化物或过氧化氢水溶液；或OXONE(Du Pont产物)来进行。该氧化反应优选在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙酸乙酯中，在0-50℃于搅拌下进行10分钟-24小时。(制备方法2) (其中X2代表羟基或卤素原子，且n和R具有上述相同含义)。简言之，将1H-苯并咪唑-2-硫醇(5)与2-取代的甲基吡啶(6)反应。然后将本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）所代表的苯并咪唑衍生物或其盐：＊＊＊（１）其中Ｒ代表氢原子或甲氧基，且ｎ是０或１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：长泽正明，西冈裕康，浅见一保，三浦直良，筱崎丰，森田仁，
申请(专利权)人：泽里新药工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]