本发明专利技术的目的在于提供一种具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐等，其作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎等的预防.治疗剂是有用的。上述课题通过下述通式（Ⅰ）表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐得到解决。式（Ⅰ）中，环Ａ表示苯基等；Ｘ表示－Ｏ－等；Ｙ表示＝Ｎ－等；ａ及ｂ均表示亚甲基等；Ｖ及Ｚ均表示－Ｏ－等；Ｗ表示１或２个氢可以被苯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基；１，２－亚苯基或１，３－环己基等；Ｒ↑［１］表示甲基等；Ｒ↑［２］表示甲氧基等；Ｒ↑［３］表示羧基等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐、含有上述化合物的药物组合物及药物等。更详细而言，本专利技术涉及一种具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐等，其作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝及非醇性脂肪性肝炎等的预防·治疗剂是有用的。
技术介绍
近年，肥胖、糖尿病等生活习惯病逐渐成为问题。因此，开始关注与脂肪细胞分化标记基因的表达诱导相关的转录因子。已知过氧物酶体增殖剂应答性受体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下也称为“PPAR”)与脂质代谢、炎症的调节、细胞的分化或机能调节等众多生理·病理现象相关，因此特别受到关注。PPAR是属于配体应答性转录因子的类固醇/维生素A受体超家族的核内受体(Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，1，235-241；Cell，(1995)，83，841-850)。从各种动物物中克隆PPAR的cDNA，检测出多个PPAR的同工型基因。已知哺乳动物有PPARα、PPARγ及PPARδ三种亚型(J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，(1994)，51，157；Gene Expression，(1995)，4，281；Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1996)，224，431；Mol.Endocrinol.，(1992)，6，1634)。已知PPARγ主要在脂肪组织、免疫系统脏器、肾上腺、脾脏、小肠、骨骼肌及肝脏中表达。另一方面，已知PPARα主要在肝脏、心脏、肾脏、肾上腺、骨骼肌、视网膜内表达。另外，已知PPARδ无组织特异性地普遍表达。任一种PPAR均通过与维生素AX受体(RXR)形成稳定的杂二聚体结合在靶基因的特异性DNA识别序列(PPRE)上进行控制。PPARγ在脂肪细胞分化的最初期被诱导表达，在脂肪细胞的分化中，作为主要的调节(控制)因子发挥重要的作用。最初作为PPAR的直接配体得到证明的是具有抗II型糖尿病作用的噻唑烷二酮(TZD)类药物BRL49653。另外，作为PPARγ的内源性配体的候补，已知作为抗II型糖尿病药的TZD类的吡格列酮、环格列酮(Lehmann，J.M.，J.(1995)Biol.Chem.270，12953-12956(非专利文献1))、作为前列腺素代谢物之一的15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2(Cell，(1995)，83，803-812；Cell，(1995)，83，813-819(非专利文献2))。而且，已知作为胰岛素抵抗性改善药的噻唑烷二酮衍生物增强PPARγ的转录活性，与胰岛素抵抗性改善作用、血糖值降低作用及抗高脂血作用相关。另外，PPARγ杂合缺失小鼠的脂肪细胞的肥大化、脂肪的蓄积、胰岛素抵抗性的表达被抑制，因此提出PPARγ导致脂肪细胞肥大、脂肪蓄积和胰岛素抵抗性的模型(Mol.Cell，(1999)，4，597(非专利文献3))。另一方面，有报道指出作为PPARγ激动剂的噻唑烷二酮(TZD)衍生物具有脂肪细胞的分化诱导作用，使脂肪细胞的数量、脂肪组织的重量增加(J.Clin.Invest.，(1996)，98，1004-1009(非专利文献4))。因此，TZD衍生物作为糖尿病治疗药是有用的，但是存在可能促进肥胖的风险。另外，也有报道指出瘦素(leptin)是已知的抗肥胖因子，如果给予TZD衍生物，则瘦素的表达水平降低(J.Biol，Chem.，(1996)，271，9455-9459(非专利文献5))。基于上述背景，期待PPARγ拮抗剂(拮抗药)在抑制分化成脂肪细胞的同时提高瘦素的表达水平，从而作为抗肥胖药发挥作用。通过PPARγ受体粘合剂具有PPARγ拮抗剂作用的化合物被WO01/30343号公报、WO 02/060388号公报、WO 03/000685号公报、WO2004/024705号公报等公开。上述化合物具有抗肥胖作用、降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用等。另一方面，作为咔唑衍生物，WO 01/26653号公报、WO 02/00255号公报、WO 02/00256号公报、WO 02/00257号公报及WO 02/074342号公报(专利文献1～5)中公开了下述化合物。在上述文献中，作为磷脂酶A2(sPLA2)抑制剂，公开了下述化合物。 WO 02/079154号公报(专利文献6)中，作为sPLA2抑制剂公开了下述化合物。 WO 98/18464号公报(专利文献7)中，作为sPLA2抑制剂公开了下述化合物。 WO 96/03377号公报(专利文献8)中，作为蕈毒碱受体变构的效应因子公开了下述化合物。 WO 2004/048333号公报(专利文献9)中，作为PPARγ激动剂(激动药)公开了下述化合物。 参考文献专利文献1 WO 01/26653号公报专利文献2 WO 02/00255号公报专利文献3 WO 02/00256号公报专利文献4 WO 02/00257号公报专利文献5 WO 02/074342号公报专利文献6 WO 02/079154号公报专利文献7 WO 98/18464号公报专利文献8 WO 96/03377号公报专利文献9 WO 2004/048333号公报非专利文献1 Lehmann，J.M.，J.(1995)Biol.Chem.270，12953-12956非专利文献2 Cell，(1995)，83，803-812；Cell，(1995)，83，813-819非专利文献3 Mol.Cell，(1999)，4，597非专利文献4 J.Clin.Invest.，(1996)，98，1004-1009非专利文献5 J.Biol.Chem.，(1996)，271，9455-9459
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，上述咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用，作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver diseaseNAFLD)及非醇性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitisNASH)等的预防·治疗剂是有用的。本专利技术的另一个目的为提供作为PPAR调节剂的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐。本专利技术的其他目的在于提供表现出PPARγ抑制作用或部分抑制作用(或部分激动作用)的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐。本专利技术的其他目的还在于提供表现出PPARγ抑制作用或部分抑制作用(或部分激动作用)、并且表现出PPARα激动作用的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐。本专利技术的其他目的也在于提供含有新型咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的代谢综合征等的预防·治疗剂。本专利技术的其他目的在于提供含有上述新型化合物的药物组合物或药物。本专利技术的其他目的在于提供用于制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）中、环Ａ表示可以具有１～３个选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或可以具有１～３个选自取代基组Ａ的取代基的５～７元 环芳香族杂环基；Ｘ表示＝Ｎ－、＝ＣＨ－、－Ｏ－或－Ｓ－；Ｙ表示＝Ｎ－、－Ｏ－或－Ｓ－；ａ及ｂ相同或不同，表示可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［４］亚链烯基或可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚炔基；Ｖ及Ｚ相同或不同，表示亚甲基、＝Ｎ－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－或－ＮＨＣ（＝ Ｏ）－；Ｗ表示可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］亚链烯基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］亚炔基、可以具有１～３个选自取代 基组Ａ的取代基的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］脂环式烃基、可以具有１～３个选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］亚芳基；Ｒ↑［１］表示氢原子、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、可以具有选自取代基组Ａ的取代 基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基或可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基；Ｒ↑［２］表示氢原子、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ 烷基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基；Ｒ↑［３］表示氢原子、羟基、氰基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［４］（Ｒ↑［４］表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、可以具有选自取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或可以具有选自 取代基组Ａ的取代基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基）或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］（Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］相同或不同，表示...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：村田正和，丝数义彦，中尾龙，
申请(专利权)人：泽里新药工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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