含四氢异喹啉化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗和预防心力衰竭、血栓形成、ｉＮＯＳ－诱导的组织损伤、败血病和播散性血管内血凝固的药物组合物。该组合物含有分别由化学式１和２所示的１－α－萘基甲基－６，７－二羟基－１，２，３，４－四氢异喹啉和／或１－β－萘基甲基－６，７－二羟基－１，２，３，４－四氢异喹啉作为药理学有效成分，其每一种都显出心脏刺激活性、降压活性、血小板凝结抑制活性和ｉＮＯＳ表达抑制活性的组合活性并且这些活性是速效的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总的来说涉及由下式1和2所示四氢异喹啉化合物的新药用途。更具体地说，本专利技术的化合物可以用作用于治疗心力衰竭、血栓形成、败血病、播散性血管内血凝固(以下称作″DIC″)和/或因一氧化氮(NO)引起的组织损伤的药物组合物中的疗效性成分，其中所说的因一氧化氮引起的组织损伤明显是由可诱导性NO合酶(以下称作″iNOS″)的诱导增强所致化学式1 化学式2四氢异喹啉(以下称作″THI″)化合物是闭环结构的N-烷基苯基乙胺。具体地说，6，7-二羟基四氢异喹啉的化学结构具有共同的儿茶酚胺主链。也就是说，它们的结构中含有3，4-二羟基苯基乙胺，其是儿茶酚胺的主链，儿茶酚胺的代表实例是肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。因此，很多THI化合物显出对肾上腺素能受体的亲和性。此外，据报导根据取代基的类型及其结合位置，THI化合物对α-和/或β-受体产生作用，并且发挥主动和/或对抗效果。由此显出各种药理学活性。具体地说，据报导，在1-位碳上具有羟基(OH-)、甲氧基(OCH3-)或卤素取代的苄基的THI化合物具有潜在的活性，如支气管扩张、血小板凝结抑制活性、钙通道阻塞作用等(King，V.F.等，J.Biol.Chem.，263，2238-2244，1988；Triggle，D.J.等，Med.Res.Rev.，9，123-180，1989；Lacorix，p.等，Eur.J.Pharmacol.，192，317-327，1991；Chang，K.C.等.，Life.Sci.，51，64-74，1992；Chang，K.C.等，Eur.J.Pharmacol.，238，51-60，1993)。近来，诸如汉防己碱、异汉防己碱和软骨箭毒素的二苄基四氢异喹啉化合物据发现具有潜在的抑制由内毒素脂多糖(以下称作″LPS″)诱导的NO大量生成的活性(Kondo，Y.等，Biochem.Pharmacol.，46，1861-1863，1993)。去甲乌药碱，在1-位上含有4-羟基苄基并且在6-位和7-位上分别含有羟基的THI化合物，其结构非常类似于临床上用作强心剂的多巴酚丁胺。据发现，在使用离体心脏的体外实验中去甲乌药碱可以增加心肌收缩力和心搏率并且可以抑制血小板凝固，并且在使用大鼠或兔子的体内实验中显出心输出量、降压作用和抗血小板凝固的增加。还据报导，在使用小鼠腹膜巨噬细胞和大鼠胸主动脉制品的实验中，去甲乌药碱可以抑制iNOS的表达和因LPS的NO产生，其解释为扁平血管反应性的恢复和因内毒素所致的死亡率降低(Y.J.Kang等，J.Pharmacol.Exp.Ther.291，314-320，1999)。此外，在关节炎模型中，发现去甲乌药碱有抗炎和止痛活性(Park，C.W.等，Arch.Int.Pharmacodyn，267，279-288，1984；Chang，K.C.等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，72，327-334，1994；Yun-Choi，H.S.等，Yakhak Hoeiu，38，191-196，1994；Kang，Y.J.等，Kor.J.Physiol.Phamacol.，1，297-302，1997；Shin，K.H.等，天然产物科学，2，24-28，1996)。然而，去甲乌药碱的缺陷在于它仅显出短时间的药性并且前述的药理学作用不足。开发具有优越药理学效果的去甲乌药碱衍生物的研究结果，本专利技术者成功地合成了化学式1和2所示的新化合物，如韩国专利148,755公开的，其具有长时间的药物作用并且显出强心和降压作用。此外，如本专利技术者的报导(Lee，Y.S.等)，还发现这些新化合物在使用离体的大鼠心脏制品，用于扩大被苯福林收缩的离体血管的体外实验中，具有增加心肌收缩力和心搏率的潜在作用，并且在使用兔子的实验中具有增加心搏率和降压的潜在作用。目前治疗充血性心力衰竭使用的是洋地黄强心苷和多巴胺。洋地黄强心苷的优点是适合口服施用，但缺点是它们的安全性极限较窄以致于它们使用起来危险并引起心律不齐。诸如多巴胺和多巴酚丁胺的拟交感药物是有效的充血性心力衰竭治疗剂，但缺点是它们必须静脉内注射并且使用起来引起β-肾上腺受体的下降调节。通过联合施用能够增加低心肌收缩力的强心药以及可以通过血管舒张或通过预防血栓形成平稳血液循环来减少心脏过载负担的药物，可以使患有心力衰竭的患者得到良好的治疗效果。由于洋地黄强心苷和多巴胺仅具有强心活性，因此将它们与血管舒张药(降压药)和血小板凝结抑制药一起施用时可以显出良好的治疗效果。但是，这种各种药物的联合施用具有所用药物之间相互作用影响各药在体内吸收和药物代谢的问题，从而增加了副作用发生的频率。由各种迹象发现过量产生氧自由基，包括NO，是引发急性和慢性组织/器官损伤的主要原因之一。上述的组织/器官损伤的例子是，治疗如关节炎、心肌梗塞形成、大脑卒中的炎症或局部缺血症进行再灌注时的组织损伤，或者由于细菌感染而来的内毒素所引起的复杂器官损伤。因此，需要注重开发可以用于治疗各种因大量NO所致疾病的物质、抑制iNOS的表达或抑制NO的大量生成。还期望这些物质保护由于例如急性心肌梗塞形成引起的心肌损伤或局部缺血心脏病，由此抑制心力衰竭的加重或者治愈之。专利技术公开就上述关心的问题，本专利技术者经过有效研究发现，化学式1和2的化合物凭借其结合心脏刺激作用、血管舒张(降压作用)、防血小板凝结和iNOS抑制作用并且速效而成为心力衰竭的有效治疗剂，以及凭借其抑制血小板凝结的活性成为血栓形成的有效治疗剂和凭借其抑制iNOS表达和NO合成的活性成为NO所致组织损伤、败血病和DIC的有效治疗剂。因此，本专利技术的目的是提供一种用于预防和治疗心力衰竭、血栓形成、iNOS诱发的组织损伤、败血病和DIC的治疗组合物。根据本专利技术，上述目的可以通过提供含有1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为药理学有效成分的药物组合物来实现，其中分别由以下化学式1和2所示的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉的每一种都显出结合有心脏刺激作用、降压活性、血小板凝结抑制活性和iNOS表达抑制活性并且这些活性是速效的。化学式1 化学式2 第1列对照第2列LPS(300ng/ml)第3列LPS(300ng/ml)＋化学式1的化合物(10μM)第4列LPS(300ng/ml)＋化学式1的化合物(30μM)第5列LPS(300ng/ml)＋化学式1的化合物(100μM)；图2是RNA印迹的放射自显影图，其显示了化学式2的化合物抑制由LPS和IFN-γ刺激之巨噬细胞(RAW264.7细胞)中的iNOS mRNA表达，其中第1列对照第2列LPS(100ng/ml)＋IFN-γ(10U/ml)第3列LPS(100ng/ml)＋IFN-γ(10U/ml)＋化学式2的化合物(1μM)第4列LPS(100ng/ml)＋IFN-γ(10U/ml)＋化学式2的化合物(10μM)第5列LPS(100ng/ml)＋IFN-γ(10U/ml)＋化学式2的化合物(100μM)；图3显本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗心力衰竭的药物组合物，含有分别由以下化学式１和２所示的１－α－萘基甲基－６，７－二羟基－１，２，３，４－四氢异喹啉和／或１－β－萘基甲基－６，７－二羟基－１，２，３，４－四氢异喹啉作为药理学有效成分，其每一种都显出心脏刺激活性、降压活性、血小板凝结抑制活性和ｉＮＯＳ表达抑制活性的组合活性并且这些活性是速效的：化学式１ ＊＊＊化学式２ ＊＊＊。

【技术特征摘要】
KR 1998-10-21 98/44128;KR 1999-9-22 99/412081.用于治疗心力衰竭的药物组合物，含有分别由以下化学式1和2所示的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为药理学有效成分，其每一种都显出心脏刺激活性、降压活性、血小板凝结抑制活性和iNOS表达抑制活性的组合活性并且这些活性是速效的化学式1 化学式22.权利要求1的药物组合物，其中治疗心力衰竭是指抑制因心肌收缩机能减退而引起的心力衰竭加重或者可以治愈这些心脏病，其中所说的心肌收缩机能减退是由于急性心肌梗塞形成造成的心肌收缩机能减退；由于按照慢性炎症的免疫活性增加造成的心肌收缩机能减退；由于局部缺血心脏病造成的心肌收缩机能减退；或由于充血性心力衰竭造成的心肌收缩机能减退，所说的充血性心力衰竭发展成长期高血压、动脉硬化或冠状动脉疾病。3.用于抗血栓形成剂的药物组合物，含有1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为药理学有效成分，其每一种都显示有血小板凝结抑制活性和iNOS合成抑制活性。4.权利要求3的药物组合物，其中抗血栓形成剂预防术后血栓形成、抑制血栓形成或血栓诱发疾病如局部缺血脑血管事故、冠状动脉疾病、局部缺血心肌梗塞形...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹崔惠淑，张基哲，李德衡，柳在泉，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，尹崔惠淑，张基哲，李德衡，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]