生产Ｌ－生物蝶呤的方法技术

本发明专利技术提供了通过采用便宜和易于处理的试剂、不需要采用任何特定装备或设备大规模工业生产Ｌ－生物蝶呤的方法。一种生产式（６）代表的生物蝶呤衍生物的方法，式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，各自代表氢原子、烷基或芳基，所述方法包括：在水性溶剂中在路易斯酸的催化作用下将式（４）代表的属于三乙酰氧基－５－脱氧－Ｌ－阿拉伯糖苯腙的化合物与６－羟基－２，４，５－三氨基嘧啶（５）反应，式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的定义同上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以工业规模生产L-生物蝶呤的方法。
技术介绍
本领域已知，L-生物蝶呤是制备盐酸沙丙蝶呤(L-四氢生物蝶呤的盐酸盐)的原料。盐酸沙丙蝶呤是用于治疗非典型性高苯丙氨酸血症的药物。虽然一般通过还原L-生物蝶呤制备盐酸沙丙蝶呤，但逐渐需要开发一种改进方法，以适合大规模生产的方式来制备这种原料即L-生物蝶呤。迄今为止，已知用1′，1′-二乙基磺酰基-L-鼠李糖(REM氧化物)作为原料经过苯腙化合物作为中间产物来制备L-生物蝶呤。(参见非专利文献1)本领域已知合成这种苯腙化合物作为L-生物蝶呤的合成中间体的方法包括由L-鼠李糖作为原料通过作为中间产物的L-鼠李糖二乙基缩硫醛(REM)和随后的5-脱氧-L-阿拉伯糖(5-DA)获得苯腙化合物(参见专利文献1和非专利文献2)，由L-阿拉伯糖通过5-DA获得苯腙化合物(参见专利文献2)，由酒石酸获得苯腙化合物(参见非专利文献3和4)和由R-核糖获得苯腙化合物(参见专利文献3)。然而，由酒石酸或R-核糖制备苯腙化合物核糖的现有方法不足以进行工业规模生产，因为这种方法包括较长的工艺和较低的产率，并且该方法中包括低温步骤或硅胶精炼步骤。同时，直接由L-鼠李糖或由L-鼠李糖通过5-DA制备苯腙化合物的上述其它方法需要从工业规模生产来看不利的这种方法，包括通过脱盐进行水浓缩和树脂精炼以分离5-DA，以及用RO(反渗透)或类似装备浓缩反应溶液。得到的苯腙化合物与乙酰化剂的吡啶溶液反应获得三乙酰化的化合物，然后浓缩，并在乙酸钠的共同存在下与6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶(TAU)环化获得生物蝶呤衍生物。在用碘或其它氧化剂氧化后，对生物蝶呤衍生物进行脱乙酰作用(水解)，以产生L-生物蝶呤。然而，上述现有领域所用的乙酰化方法需要采用过量吡啶，后续过程中反应溶液的用量极大地增加，导致产率降低。同时，主要作为前述方法的后续步骤提供的上述环化不可避免地包括采用极大量的反应溶液，而减少反应溶剂导致TAU的溶解减少，因而会使产率显著降低。而且，上述现有方法不足以进行L-生物蝶呤的大规模工业生产，因为在氧化过程中用作氧化剂的碘不仅昂贵，而且具有可升华性和毒性，可能产生劳动健康和废水处理方面的问题。日本公开的未审查专利申请JPAS59-186986欧洲公开的未审查专利申请EP0165595欧洲公开的未审查专利申请EP0385338Helv.Chim.Acta 68(6)1639-43(1985)J.Org.Chem.1996，61，8698-8700J.Org.Chem.1997，62，4007-4014
技术实现思路
本专利技术解决的问题本专利技术的目的是提供以适合大规模工业生产的方式(采用便宜和易于处理的试剂、不需要采用任何特定装备或设备)生产L-生物蝶呤的方法。同时，本专利技术提供了适合大规模工业生产的生产L-生物蝶呤的方法，它能够减少反应溶液以提高产率。解决问题的方法尝试提供以良好产率大量生产L-生物蝶呤的方法的一系列研究的结果是，本专利技术者发现，在水性溶剂中将5-DA转变为腙化合物并将其分配到与水分离的有机溶剂中是省却5-DA分离、从而免除任何工业上不利的工艺如水浓缩工艺的方法。而且，本专利技术者发现，乙酰化剂与溶解于这种有机溶剂的腙化合物反应使得仅用催化量的二烷基氨基吡啶就可乙酰化该腙化合物。而且，已发现在环化过程中，可通过在路易斯酸的催化作用下将该腙化合物与TAU缩合来提高产率和降低所用反应物溶剂的体积。此外，已发现氧化过程可采用便宜的过氧化氢来实现氧化反应，本专利技术者根据这些发现完成了本专利技术。具体说，本专利技术提供了生产式(6)代表的生物蝶呤衍生物的方法 式中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子、烷基或芳基，所述方法包括在水性溶剂中在路易斯酸的催化作用下将式(4)代表的属于三乙酰氧基-5-脱氧-L-阿拉伯糖腙的化合物与6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶(5)反应 式中R1和R2的定义同上。同时，本专利技术提供了生产1′，2′-O-二乙酰基-L-生物蝶呤的方法，所述方法包括氧化可用上述方法获得的上式(6)代表的生物蝶呤衍生物。而且，本专利技术提供了生产L-生物蝶呤的方法，其包括水解可用上述方法获得的1′，2′-O-二乙酰基-L-生物蝶呤。而且，本专利技术提供了生产上式(4)代表的化合物的方法，其包括在催化量的二烷基氨基吡啶存在下将式(3)代表的化合物与乙酰化剂反应 式中R1和R2的定义同上。另外，本专利技术提供了生产上式(4)代表的化合物的方法，其中可通过在水或水-有机双层溶剂中的酸性条件下将5-脱氧-L-阿拉伯糖与式(2)代表的肼化合物反应获得上式(3)代表的化合物 式中R1和R2的定义同上。另外，本专利技术提供了生产式(3)代表的5-脱氧-L-阿拉伯糖腙的方法 式中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子、烷基或芳基，所述方法包括在水或水-有机双层溶剂中的酸性条件下将5-脱氧-L-阿拉伯糖与式(2)代表的肼化合物反应 式中R1和R2的定义同上。本专利技术的优点根据本专利技术，可通过采用便宜和易于处理的试剂、不需要采用任何特定装备或设备大规模工业生产L-生物蝶呤。同时，由于工艺中反应溶液的用量减少，可显著提高产率。实施本专利技术的最佳方式在下述一系列工艺步骤中完成按照本专利技术制备L-生物蝶呤的方法。以下详细描述本专利技术的这些步骤。化学式7 式中R1和R2相同或不同，各自代表氢原子、烷基或芳基。在上述一系列工艺步骤中，可通过以下方法获得5-脱氧-L-阿拉伯糖(1)氧化L-鼠李糖二乙基缩硫醛(REM)产生1′，1′-二乙基磺酰基-L-鼠李糖，(例如)按照本文前面提到的非专利文献1中所述Max Viscontini等的方法水解得到的1′，1′-二乙基磺酰基-L-鼠李糖。优选地，如此获得的5-脱氧-L-阿拉伯糖(1)无需与反应溶液分离，即可进行步骤(a)。步骤(a)使5-脱氧-L-阿拉伯糖(1)与肼化合物(2)反应产生腙化合物(3)。通过在水中的酸性条件下进行腙化和通过过滤分离出沉积的腙化合物，步骤(a)可省却5-脱氧-L-阿拉伯糖(1)的分离。此外，通过采用水-有机双层溶剂作为反应溶剂，以便将产生的腙化合物(3)分配到有机溶剂中，该过程可连续进行。下式(2)中R1和R2代表的烷基包括具有1-7个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基和乙基，其中优选甲基。R1和R2代表的芳基包括具有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基，其中优选苯基。R1和R2代表的基团中尤其优选氢原子或苯基。优选用于此过程的肼化合物包括例如肼、1，1-二甲基二嗪和苯肼，其中特别优选苯肼。作为用于此步骤的溶剂，优选水或水-有机双层溶剂，尤其优选后一种溶剂。可用于此目的的有机溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和类似的乙酸烷基酯；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和类似的低级烷基卤；苯，甲苯和类似的芳烃；以及二乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚和类似的醚，其中特别优选乙酸乙酯。水和有机溶剂的混合比(以质量计)优选约为1∶0.5-1∶50，特别优选约为1∶0.5-1∶1。在优选约为pH4.0-pH6.5的酸性条件下完成该步骤的反应。在此步骤中加入反应溶剂的酸包括有机酸如乙酸，和无机酸如盐酸和硫酸。该反应优选在约0℃-50℃进行约1-3小时。完成此反应后，用有机溶剂萃取该反应溶液的水相，获得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产式（６）代表的生物蝶呤衍生物的方法：＊＊＊（６）式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，各自代表氢原子、烷基或芳基，所述方法包括：在水性溶剂中在路易斯酸的催化作用下将式（４）代表的属于三乙酰氧基－５－脱氧－Ｌ－阿拉伯糖苯腙的化合物与６－羟基－２，４，５－三氨基嘧啶（５）反应：＊＊＊（４）式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］的定义同上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：田泽信之助，
申请(专利权)人：白鸟制药株式会社，阿斯比奥制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]