稳定的四氢生物喋呤片剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及稳定的四氢生物喋呤固体制剂，其制备方法以及使用所述制剂进行治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的四氢生物喋呤片剂制剂的制作方法稳定的四氢生物喋呤片剂制剂背景 领域本专利技术一般涉及用于治疗人类的四氢生物喋呤或其前体、衍生物或类似物 的稳定的片剂制剂。相关技术背景四氢生物喋呤(有时称为BH4)是天然来源喋呤家族的生物来源胺，是许多 酶、包括苯丙氨酸羟化酶(PAH)、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合 酶的辅因子。喋呤以还原和氧化形式存在于生理溶液和组织中，然而，仅5，6，7，8， 四氢生物喋呤是有生物活性的。它是一手性分子，已知该辅因子的6R对映体 是生物活性对映体。关于BH4的合成与紊乱的详细综述参见Blau等，2001 (Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines. Scriver CR， Beaudet AL， SlyWS， ValleD， Childs B. Vogelstein B编.The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.第8版.New York:McGraw-Hill， 2001:1275-1776)。由于PAH酶缺失或突变或者其辅因子BH4的缺乏导致的PAH活性缺乏表 现为苯丙氨酸(Phe)过量，在其最轻形式中表现为高苯丙氨酸血症(HPA)，或者 在其中度或重度形式中表现为苯丙酮尿症(PKU)。 PAH缺乏也可导致酪氨酸缺 乏，酪氨酸是合成神经递质的前体。酪氨酸羟化酶或色氨酸羟化酶活性缺乏将 表现为神经递质产生缺乏。虽然阐明了 BH4缺乏在苯丙酮尿症中的作用，尚不建议用BH4进行治疗， 因为这种治疗非常昂贵，与$6，000的苯丙氨酸限制性饮食疗法相比，青少年或 成人每年将花费高达S30,000(Hanley， N. Engl. J. Med 348(17):1723， 2003)。 BH4 的另一显著问题在于，该化合物不稳定并且在室温下容易发生需氧氧化反应 (Davis等，Eur. J. Biochem.，第173巻，345-351， 1988;美国专利4,701,455)， 室温下储存期小于8小时(Berneggar和Blau， Mol. Genet. Metabol. 77:304-313， 2002)。其它市售四氢生物喋呤产品需特殊包装或冷冻。例如，Schirck实验室销售 的片剂上的标签规定该片剂必须冷冻，并且声明该产品在室温下的储存期仅2 个月。BIOPTEN(四氢生物喋呤颗粒剂)需要昂贵、气密密封的箔包装以维持室 温稳定性。这种BH4组合物的不稳定性是商业上不希望的，由于不当储存导致 的显著降解将妨碍患者治疗。药物物质多晶型形式可显示不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形 态、密度、流动性和压制性，这些性质反过来又可影响药物物质的加工和/或药 物产品的制造。多晶现象对药物加工过程的影响还取决于配方和制造方法。当 药物物质的多晶型形式经历一系列制造过程如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、 喷雾干燥和压制时，可发生相转变。接触环境状态如湿度和温度也可引起多晶 型转变。转变程度通常取决于多晶型的相对稳定性、相转变的动力学屏障和施 加的应力。参见FDA药物评价与研究中心(CDER)对工业ANDA的基本指导 (Draft Guidance): Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, 2004年12月。因此，仍然需要稳定的四氢生物喋呤固体制剂和制造该稳定制剂的方法。 本专利技术涉及解决这种需要。专利技术概述本专利技术涉及稳定的四氢生物喋呤固体制剂，具体是稳定片剂；制造这种制 剂的方法；以及使用这些制剂进行治疗的方法。本专利技术提供了四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物的稳定的固体制剂，在延长的时间范围内保持稳定。本专利技术组合物可包含室温下保持稳定8小 时以上的稳定的BH4结晶形式，以及药学上可接受的载体、稀释剂和辅料。采 用干压片方法制备了示例性的本专利技术稳定片，其在室温下的储存期至少为6-9 个月。本专利技术的另一方面提供了制备稳定的固体制剂的干法制剂方法，该方法包 括以下步骤不加水，将四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物与其它药学 上可接受的载体、稀释剂或辅料混合。 在一个示例性实施方式中，将活性药物成分和辅料干法混合并压制。在湿度保持在约65%(±5%)或以下的控制湿度的环境中加工片剂。加工后，将片剂储存在三层塑料衬里的防水容器中，干燥剂枕块位于外侧两层塑料袋之间。因此，本专利技术包括干法制剂方法，该方法包括以下步骤将初始量的(6R)-L-红-四氢生物喋呤晶体多晶型，优选多晶型B，与一种或多种药学上可接受的辅料 混合，并由该混合物形成片剂，该步骤不包括加入液态水。示例性的粒径包括 例如，约0.2-500 pm，约1-250 nm，或约2-200 pm，或者例如大于约500 pm， 大于约600 nm，大于约700 pm，或者小于约850 pm。在一个示例性实施方式中，首先采用下文所述称为多晶型B的稳定的 (6R)-5,6,7,8-四氢生物喋呤结晶形式制造片剂，室温下3个月、6个月或9个月、 或优选12个月或更常时间，例如15个月、18个月、21个月、2年、2.5年、3 年或更长时间后保留至少约95M的活性药物成分(API)。优选地，室温下储存上 述时间后，片剂保留至少约90%、 91%、 92%、 93%、 94%、 95%、 96%、 97%、 98%、 99°/。或99.5%的API。还优选在上述时间后，干燥片剂显示2%或更少、 或1.5%或更少、或1%或更少、或0.9%或更少、或0.8%或更少、或0.7%或更 少、或0.6%或更少的损失。可制造示例性片剂，其中四氢生物喋呤活性药物成 分的初始量约为25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、 175毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、450毫克、500 毫克、550毫克、600毫克、650毫克、700毫克、750毫克、800毫克、850毫 克、900毫克或更高剂量。还优选片剂在给予后，例如3分钟或更短时间内快 速崩解，以提高给药容易性。因此，本专利技术提供了一种稳定的片剂制剂，它包含(6R)-L-红-四氢生物喋 呤的初始量晶体多晶型，称为多晶型B，以及药学上可接受的辅料，其中，室 温、约60%湿度下6个月后，稳定的片剂制剂保留至少约95。/。(6R)-L-红-四氢 生物喋呤的初始量，所述盐酸盐形式的晶体多晶型在X-射线粉末衍射图谱中具 有以下d-值(A)表示的特征峰8.7(vs)， 5.63 (m)， 4.76(m)， 4.40 (m)， 4.00 (s)， 3.23 (s)， 3.11(vs),优选8.7(vs)， 6.9 (w)， 5.90 (vw)， 5.63 (m)， 5.07 (m)， 4.76 (m)， 4,40 (m)， 4.15 (w)， 4.00 (s)， 3.95 (m)， 3.52 (m)， 3.44 (w)， 3.32 (m)， 3.23 (s)， 3.17 (w)， 3.11 (本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的片剂制剂，所述制剂包含初始量称为多晶型Ｂ的（６Ｒ）－Ｌ－红－四氢生物喋呤的晶体多晶型以及药学上可接受的辅料，其中，在室温及约６５％湿度下６个月后所述稳定的片剂制剂保留（６Ｒ）－Ｌ－红－四氢生物喋呤初始量的至少约９５％，所述盐酸盐形式的晶体多晶型在Ｘ－射线粉末衍射图谱中具有以下ｄ－值（Ａ）表示的特征峰：８．７（ｖｓ），５．６３（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．００（ｓ），３．２３（ｓ），３．１１（ｖｓ），优选８．７（ｖｓ），６．９（ｗ），５．９０（ｖｗ），５．６３（ｍ），５．０７（ｍ），４．７６（ｍ），４．４０（ｍ），４．１５（ｗ），４．００（ｓ），３．９５（ｍ），３．５２（ｍ），３．４４（ｗ），３．３２（ｍ），３．２３（ｓ），３．１７（ｗ），３．１１（ｖｓ），３．０６（ｗ），２．９９（ｗ），２．９６（ｗ），２．９４（ｍ），２．８７（ｗ），２．８４（ｓ），２．８２（ｍ），２．６９（ｗ），２．５９（ｗ）和２．４４（ｗ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-17 60/629,1891.一种稳定的片剂制剂，所述制剂包含初始量称为多晶型B的(6R)-L-红-四氢生物喋呤的晶体多晶型以及药学上可接受的辅料，其中，在室温及约65％湿度下6个月后所述稳定的片剂制剂保留(6R)-L-红-四氢生物喋呤初始量的至少约95％，所述盐酸盐形式的晶体多晶型在X-射线粉末衍射图谱中具有以下d-值(A)表示的特征峰8.7(vs)，5.63(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.00(s)，3.23(s)，3.11(vs)，优选8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)和2.44(w)。2. 如权利要求l所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，室温及约60%湿度 下9个月后，所述稳定的片剂制剂保留(6R)-L-红-四氢生物喋呤初始量的至少约 95%。3. 如权利要求1或2所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述稳定的片 剂制剂保留(6R)-L-红-四氢生物喋呤初始量的至少约98%。4. 如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四 氢生物喋呤的初始量约为制剂的30-40重量％。5. 如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四 氢生物喋呤从初始量约为制剂的32-35重量％。6. 如权利要求1所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述(6R)-L-红-四 氢生物喋吟的初始量约为33重量％。7. 如权利要求1-5中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，每片中 所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量约为100毫克。8. 如权利要求1-5中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，每片中 所述(6R)-L-红-四氢生物喋呤的初始量约为200毫克。9. 如权利要求1-8中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述制 剂还包含粘合剂。10. 如权利要求9所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂是无 水磷酸氢钙。11. 如权利要求9-10中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 粘合剂约为1-5重量％。12. 如权利要求9-10中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 粘合剂约为1.5-3重量％。13. 如权利要求9-12中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 粘合剂与四氢生物喋吟的重量比约为1:10到约1:20。14. 如权利要求13所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述粘合剂与四 氢生物喋呤的重量比约为1:15。15. 如权利要求1-14中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 制剂还包含崩解剂。16. 如权利要求15所述的稳定片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂是交聚 维酮。17. 如权利要求15-16中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所 述崩解剂约为3-10重量％。18. 如权利要求17所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂约为 3-5重量％。19. 如权利要求l-18所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂与 四氢生物喋呤的重量比约为1:5到约1:10。20. 如权利要求19所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述崩解剂与四 氢生物喋呤的重量比约为1:7.5。21. 如权利要求l-20中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 制剂还包含酸性抗氧化剂。22. 如权利要求21所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述酸性抗氧化 剂是抗坏血酸。23. 如权利要求21-22中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所 述酸性抗氧化剂约为1-3重量％。24. 如权利要求1-23中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 酸性抗氧化剂与四氢生物喋呤的重量比约为1:5到1:30。25. 如权利要求24所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述酸性抗氧化 剂与四氢生物喋呤的重量比约为1:20。26. 如权利要求1-25中任一项所述的稳定的片剂制剂，其特征在于，所述 制剂还包含润滑剂。27. 如权利要求26所述的稳定的片剂制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S容拉斯，M汉德森，V斯吕基，R巴菲，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]