含有二甲聚硅氧烷的阿昔洛韦组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种水包油局部药物制剂，该制剂含有连续的水相和分散的油相以及二甲聚硅氧烷，所述水相含有水、溶解了的阿昔洛韦和至少３０％（重量）可与水混溶的多元醇。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及适用于治疗皮肤和粘膜病毒感染的局部药物制剂，具体地讲，本专利技术涉及含有9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤(也称为阿昔洛韦，下文中将使用该名称)的药物制剂。已知阿昔洛韦及其可药用盐和酯在体外和体内对多种类型的病毒均有抗病毒活性，参见英国专利号1523865。具体地讲，该化合物对疱疹病毒HSV1和HSV2(1型和2型单纯疱疹病毒)和VZV(水痘带状疱疹病毒)具有活性，这些病毒与许多物种的多种感染性疾病有关，特别是人类的水痘、带状疱疹、生殖器疱疹和唇疱疹(感冒疮)以及其它动物的皮肤和粘膜疾病，包括兔子的角膜炎和小鼠的疱疹性脑炎。已证实阿昔洛韦可以有效地治疗人类的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染。应当理解，下文中所提到的阿昔洛韦还包括其可药用盐和酯，除非在上下文中明确指出不是这样。阿昔洛韦的缺点是其水溶性低并且几乎完全不溶于疏水性溶剂系统。因此难以生产含有足够的活性成分溶解浓度的局部制剂以完全发挥其效力并使化合物向皮肤内的迁移达到最佳。除了易于释放外，同样重要的是药物活性化合物的制剂应能够稳定足够长的时间、不应损失其效力、不应变色或形成不溶物或复合物，并且不应对皮肤或粘膜有过度的刺激。欧洲专利号0044543描述了阿昔洛韦的水包油型局部药物制剂，其中的水相含有至少30％可与水混溶的多元醇。我们发现，含有聚二甲基硅氧烷和至少25％(重量)可与水混溶的多元醇的阿昔洛韦水包油型局部药物制剂具有特别有利的特性。具体地讲，该制剂显示出人意料的低刺激性、具有良好的物理稳定性并且易于使用。因此，本专利技术提供了含有水、阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和占制剂重量至少25％的可与水混溶的多元醇的局部药物制剂。优选本专利技术的制剂含有至少30％(重量)可与水混溶的多元醇以及最多占制剂重量50％的水。该局部制剂可以含有0.075％至10％w/w的阿昔洛韦或其盐或酯、25％至50％w/w可与水混溶的多元醇、15％至50％w/w的水、二甲聚硅氧烷和油相。优选该制剂含有0.5％至10％w/w的阿昔洛韦、25％至45％w/w可与水混溶的多元醇和20％至40％w/w的水以及油相和二甲聚硅氧烷，而首选的制剂含有1％至5％w/w的阿昔洛韦、30％至40％w/w可与水混溶的多元醇、25％至40％w/w的水、油相和二甲聚硅氧烷。二甲聚硅氧烷以能够明显降低组合物的刺激性的量存在，例如制剂重量的0.1％至10％，优选0.1％至5.0％(重量)。在首选的制剂中，二甲聚硅氧烷的含量为制剂重量的0.5％至1.5％。二甲聚硅氧烷(也称为聚二甲基硅氧烷)是一种由末端用三甲基硅烷氧基单元封端的完全甲基化的线形硅氧烷聚合物的混合物组成的硅油。它可在膏霜基质的药物制剂中用作软化剂和助流剂。多元醇是带有两个或多个羟基的醇。适于掺入到本专利技术制剂中的可与水混溶的多元醇包括二醇和聚乙二醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇、甘油和二甘醇一乙醚，优选的醇是丙二醇。本专利技术的制剂可以含有25％至50％的丙二醇，例如制剂重量的25％至45％、优选35％至45％、特别是40％。本专利技术乳液的油相可以从已知成分以已知的方式制成。尽管油相可以只含有乳化剂，但优选其含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油的混合物。正如以下将要详细说明的，优选同时含有亲水性乳化剂和亲脂性乳化剂，其中的亲脂性乳化剂起稳定剂的作用。还优选含有油和脂肪。乳化剂或乳化剂和稳定剂一起构成了所谓的乳化蜡，蜡和油和/或脂肪一起构成了所谓的乳化软膏基质，该基质形成了乳液的油分散相。适用于本专利技术制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、硬脂醇和聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚，例如硬脂基醚2和硬脂基醚21。对适用于制剂的油或脂肪的选择是以达到所需的美容特性为基础，因为阿昔洛韦在大部分适用于药物乳剂的油中的溶解度非常低。因此，霜剂优选应是不油腻的、防污的并且可以洗掉的产品，并且具有合适的稠度以避免从软管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链的单或二烷基酯，例如己二酸二异丙酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称为Crodamol CAP的2-乙基己酸与鲸蜡醇或硬脂醇的混合物形成的混合酯，最后三种是优选的酯。根据所需的性质，这些酯可以单独或组合使用。或者，可以使用高熔点的液体例如白凡士林和/或液体石蜡或其它矿物油。本专利技术的优选制剂含有0.5-1.5％w/w二甲聚硅氧烷；约5％w/w阿昔洛韦；5-10％w/w鲸蜡基硬脂醇；35-45％w/w丙二醇；2-10％w/w矿物油；10-15％w/w白凡士林；0.5-1％w/w十二烷基硫酸钠；0.5-2％w/w泊咯沙姆407和纯净水至100％w/w。如需要，本专利技术的制剂可以含有一种或多种可药用防腐剂。但是，我们发现在本专利技术的制剂中使用防腐剂不是必需的，这一发现体现了该制剂的一个优点。如需要，本专利技术的制剂可以含有一种或多种可药用赋形剂，例如着色剂、香料以及局部制剂和化妆品霜剂生产领域的技术人员已知的其它赋形剂。从可与制剂中的其它成分相容并且对患者无害的意义上讲，这些赋形剂必需是“可药用的”。本专利技术还提供了治疗由疱疹病毒所引起的病毒感染的方法，该方法包括，局部施用药物有效量的本专利技术制剂。本专利技术还提供了在用于降低含有至少25％w/w可与水混溶的多元醇的局部水包油型制剂的刺激性中二甲聚硅氧烷的用途。本专利技术还提供了制备如上所定义的局部药物制剂的方法，该方法包括，将阿昔洛韦、可与水混溶的多元醇和水的混合物与油相和二甲聚硅氧烷混合形成霜剂乳液。当然，乳液的配制方式将根据各组分的量和性质而改变，但仍将遵循乳液工艺学中的已知技术(参见，Pharmaceutical Codex，London，药学出版社，1979)。例如，可以首先将阿昔洛韦以及可与水混溶的多元醇全部掺入到含水部分中形成溶液或混合的溶液/混悬液，然后用软膏基质和二甲聚硅氧烷乳化。或者，当使用高浓度的阿昔洛韦时，可将一部分含水部分用软膏基质配制成乳液，然后向乳液内加入并分散平衡量的可与水混溶的多元醇以及阿昔洛韦。在另一种方法中，可在用含水部分乳化之前将阿昔洛韦包含到乳化软膏中。当使用这些方法时，优选在乳化前将含水部分和软膏基质加热到约40至80℃、优选50至70℃，乳化可以通过用例如常规的实验室搅拌器剧烈搅拌来完成。可以通过均化或在胶体磨中研磨使油相更好地分散。本专利技术的局部制剂可用于治疗或预防由例如带状疱疹病毒、疱疹水痘病毒以及1和2型单纯疱疹病毒引起的病毒感染，这些感染可引起带状疱疹、水痘、感冒疮和生殖器疱疹等疾病。所述制剂可以每天涂抹在受感染的皮肤区域1至6次，优选3至5次。如下实施例说明了本专利技术，但本专利技术并不仅限于此。将油相称重并加热至73-77℃，然后在连续缓慢搅拌下加入二甲聚硅氧烷。将纯净水加热至65-70℃。在用螺旋桨式搅拌器搅拌下将纯净水加入到阿昔洛韦的TRANSCUTOLTM混悬液中。将形成的含水混合物加热至65-70℃。将油相温度保持在70-75℃的同时，缓慢加入水相并用长浆搅拌至少5分钟。将水相容器用纯净水冲洗并将冲洗液加入到主配合料中。将配合料的温度保持在70-75℃并将配合料均化至少5分钟。将配合料在连续用长浆搅拌下冷却至30-35本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部药物制剂，其含有阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少约３０％ｗ／ｗ可与水混溶的多元醇。

【技术特征摘要】
GB 1998-12-23 9828620.61.一种局部药物制剂，其含有阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少约30％w/w可与水混溶的多元醇。2.权利要求1的局部药物制剂，所述制剂是水包油制剂。3.水包油型局部药物制剂，其含有连续的水相和分散在其中的油相，该制剂含有水、溶解了的阿昔洛韦、二甲聚硅氧烷和至少约30％w/w可与水混溶的多元醇。4.权利要求1-3中任意一项所述的局部药物制剂，其中的多元醇以最多约50％(重量)的含量存在于水相中。5.权利要求2-4中任意一项所述的水包油局部药物制剂，其中的多元醇是丙二醇。6.权利要求5所述的水包油局部药物制剂，其中丙二醇的含量为30％至45...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS奇马，D戈维尔，AD蒙特，TG萨贝，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]