本发明专利技术公开了一种阿昔洛韦２／３水合物的制备方法，所述的制备方法为：将阿昔洛韦和水按１∶５～５０的重量比投料，在５０～１００℃溶解后，过滤，滤液冷却至０～３０℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于０～１５０℃干燥０．５～２４小时即得所述的阿昔洛韦２／３水合物。本发明专利技术制备工艺简单，适合于工业化大生产，本发明专利技术制备的ＡＣＶ２／３水合物具有大规模生产制剂所需的性能和良好的晶型稳定性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种核苷类药物阿昔洛韦(ACV)的2/3水合物的制备方法。(二)
技术介绍
阿昔洛韦是一种新型的HBV-DNA聚合酶仰制剂，是一种新型的广谱抗病毒药物，其对动物和人具有抗病毒活性。Kristl(Int. J. Phar. 1996, "9, 231-235)报道了 ACV的2/3水合物、不稳定无水晶型和无水(稳定)晶型l和无水晶型，研究表明，与其它几种晶型相比，ACV2/3水合物具有更加良好的水溶性，因此具有吏加良好的生物利用度，适于制备抗病毒药剂，欧洲药典中的ACV即为2/3水合物。但未见文献报道ACV2/3水合物的制备方法和XRD表征数据。Young(Arch. Pharm. Res. 2008,37, 231-234)报道的ACV水合物(Form3)晶型，其热重分析(TG)有约6.74%的失重。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简单、适合工业化大生产的阿昔洛韦2/3水合物(即ACV2/3水合物)的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案如下将阿昔洛韦和水按1:5~50的重量比投料，在50 10(TC溶解后，过滤，滤液冷却至0~30°C析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0 15(TC干燥0.5 24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。本专利技术所述技术方案，如果在高温下(如IO(TC以上)干燥较长时间，容易失太多水， 一般如干燥至化合物中水分质量含量低于5.1%时，可在60 80%的相对湿度环境下放置8~10小时，即得到所述的阿昔洛韦2/3水合物。本专利技术所述析晶时间推荐为1 24小时。进一步，阿昔洛韦和水的投料重量比优选为1:10~15。冷却析晶条件优选为冷却至20 3(TC析晶4 10小时。千燥条件优选为所得结晶在50 10(TC干燥5 12小时。本专利技术具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行将阿昔洛韦和水按l:5 50的重量比投料，在50 10(TC溶解后，过滤，滤液冷却至20 3(TC析晶4 10小时，过滤收集结晶，所得结晶于50 10(TC干燥5~12小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。本专利技术制得的所述的阿昔洛韦2/3水合物，其使用Cu-Ka辐射，以26角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射数据如下所示" ""W￥ "(度) 晶面间距d值(XT1约7.0约12.72约10.5约8.43约13.1约6.84约16.1约5.55约18.3约4.96约21.0约4.27约24.9约3.78约26.2约3.49约29.2约3.0所述的阿昔洛韦2/3水合物，用KBr压片，其红外吸收光谱在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm:约2698、约1716 cm"、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182cm"、约1105cm—、约1049cm—1、约902 cm"处有吸收峰。所述的阿昔洛韦2/3水合物，其热重分析(TG)有5.1%的失重。本专利技术制备工艺简单，适合于工业化大生产，本专利技术制备的ACV2/3水合物具有如下优点(1) 具有大规模生产制剂所需的性能。例如在25(TC以上分解，流动性和堆积密度性良好，便于制剂和大规模工业生产。(2) 具有良好的晶型稳定性。稳定性试验表明，本专利技术制备的ACV2/3水合物在常温和小于50%湿度环境中密封保存一年以上，晶型保持不变，含量不降低，完全符合欧洲药典质量标准，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存。(四) 附图说明图1是本专利技术制备的ACV2/3水合物的X-射线粉末衍射光谱图。图2是本专利技术制备的ACV2/3水合物的TG谱图。图3是本专利技术制备的ACV2/3水合物的单晶结构图。图4是本专利技术制备的ACV2/3水合物的红外吸收谱图。(五) 具体实施方法以下实施例是对本专利技术的进一步详细说明，而非限制本专利技术。实施例1将10g阿昔洛韦粗品和120ml水的混合物中加热至95°C，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25"C，结晶5小时，过滤，所得固体在5(TC真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.8g，采用HPLC测定，含量为99.6%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以2S角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4,9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1°/。的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约347K约3438、约3294、约3180 cm隱1、约2854 cm:约2698、约1716 cm國1、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm-1、约1388 cm"、约1182 cm"、约1105 cm'1、约1049 cm'1、约902 cm'1处有吸收峰。实施例2将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶5小时，过滤，所得固体在5(TC真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.6g,采用HPLC测定，含量为99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以29角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4,2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm'1、约2854cm'1、约2698、约1716cm'1、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm隱1、约1105 cm"、约1049 cm"、约902 cm"处有吸收峰。将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶 清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶10小时，过滤，所得固体在 5(TC真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.5g，采用HPLC测定，含量 为99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kot辐射，以29角度和晶 面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、 约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、 约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG) 有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、 约3438、约3294、约3180 cm陽1、约2854 cm"、约2698、约1716 cm-1、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm"、约1049 cm陽1、约902 cm"处有吸收峰。实施例4将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌 溶清，过本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿昔洛韦２／３水合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：将阿昔洛韦和水按１∶５～５０的重量比投料，在５０～１００℃溶解后，过滤，滤液冷却至０～３０℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于０～１５０℃干燥０．５～２４小时即得所述的阿昔洛韦２／３水合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒲通，范一，陈恬，雷鸣，王乃星，杨振，杨建明，
申请(专利权)人：浙江车头制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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