本发明专利技术提供一种制备抗乙肝病毒药物恩替卡韦的制备方法，该方法对氧杂二环［３，１，０］己烷的衍生物２位取代基采用的保护基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有致保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。本发明专利技术所提的制备方法具有原料易得、工艺成本低廉、产品纯度高、收益率高等优点。
【技术实现步骤摘要】
专利说明
本专利技术属于医药
，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及抗病毒药物恩替卡韦的制备方法。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2-氨基-9--1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，分子结构式如下 ，分子式C12H15N5O3，分子量277.3，通常含有一个结晶水，其一水合物分子式C12H15N5O3.H2O，分子量295.3。 美国专利US5,206,244公开了恩替卡韦、制备和其在治疗乙型肝炎的用途。国际公布WO 98/09964和WO 2004/052310分别公开了两种改进了的恩替卡韦的合成方法。中国专刊公开号CN101012228A公开了一种恩替卡韦的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备易于操作、收率高、纯度高的、原辅料来源容易的恩替卡韦的制备方法。 本专利技术所述的恩替卡韦的制备方法，包括以下步骤 1.环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和H2O2水溶液处理，得到化合物1，即 ，其中反应溶剂优选为四氢呋喃(THF)，碱性水溶液优选NaOH水溶液。 2.化合物1与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾(Acros)作催化剂反应得到化合物2，即 ，所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物2。 3.化合物2在钯炭催化剂(Pd/C)的作用下与氢气反应得到化合物3，即 ，反应溶剂为低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选异丙醇。 4.化合物3与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物4，即 其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为25～60℃，反应结束后收集并纯化化合物4。 5.化合物4与BnBr在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物5，即 ，反应结束后收集并纯化化合物5。在本步反应生成的氧杂二环已烷的衍生物中，2位取代基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，3位取代基是苯甲氧基。 6.化合物5与 在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物6，即 其中反应溶剂优选为DMF，反应结束后收集并纯化化合物6，并且 是由2-氨基-6-氯鸟嘌呤与苄醇、氢化钠在1，4-二氧六环溶剂中、在惰性气体保护状态下反应制得。 7.化合物6与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物7，即 ，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物7。 8.化合物7在戴斯-马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物8，即 ，反应结束后收集化合物8。 9.化合物8在NYSted试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物9，即 10.化合物9溶于适合溶剂中，在20℃～55℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物10，即 其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为3mol/L的盐酸。 11.在惰性气体保护状态下，化合物10在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。 12.纯化将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与水的质量比为1∶(0.8～1)。 上述制备过程中，收集并纯化各步骤所得产物的方式优选为以柱层析的方式收集并纯化。惰性气体保护状态下优选氮气保护。 特别的，本专利技术有关化合物的结构式或化学名称罗列如下 1.二异松蒎基甲硼烷 2.BnBr溴化苄； 3.DMF二甲基甲酰胺； 4.THF四氢呋喃； 5.TEA三乙醇胺； 6.(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷 (Ph＝苯基)； 7.NYSted试剂 8.戴斯-马丁试剂(D-M试剂)1-(2，4，6-三氯苯基)-3-{5--2-氯苯胺基}-5-吡唑酮； 9.对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基 10.Ph＝苯或苯基。 本专利技术上述的反应过程可以用以下流程表示 本专利技术合成恩替卡韦的优点在于 1.原料来源较广，成本较低； 2.从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高； 3.化合物5氧杂二环己烷的衍生物中，2位取代基采用的保护基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有致保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行，目标产物收率高。具体实施方式 通过下面的实施例来对本专利技术做进一步具体说明，但并不表示实施例对本专利技术的限制。 实施例1. (一).反应式 (二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向250ml反应瓶中加入120ml THF和8.6g金属Na，降温至-10℃。 2.滴加28g环戊二烯，滴毕反应24h，得A液。 3.氮气下，向500ml反应瓶中加入62.3ml苄基氯甲基醚和120ml THF，降温至-50℃。 4.保持-50℃~-45℃，将A液滴加到上述反应液中，滴毕保温搅拌反应1h得B液。 5.控温-70℃~-60℃，向130g二异松蒎基甲硼烷中加入250ml THF，然后将B液加入，加毕保持-60℃一下继续反应1h，升温至5℃反应16h。 6.旋蒸除去溶剂，加入300ml乙醚，降温至0℃以下，滴加149ml NaOH水溶液(3N)，滴毕搅拌30min。 7.控温12℃以下，滴加150ml H2O2(30％)水溶液，滴毕继续搅拌反应1.5h。 8.分液，水相用乙醚提取，合并有机层，用40ml NaCl水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析得36g产品，收率约40％。 (四).备注 环戊二烯通常以二聚体形式存在，使用时需先高温裂解，经精馏得到单体。如下式 得到的单体需-30℃保存。 附注其中二异松蒎基甲硼烷的制备 (一).反应式 (二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向1L三口瓶中加入450ml THF和50ml BH3.(CH3)2S，搅拌降温至0℃。 2.滴加72.5g(85ml)(1R)-(+)-a-蒎烯，滴毕搅拌反应1h。 3.放入4℃冰箱过夜。 4.次日取出，保持0℃滴加72.5g(1R)-(+)-a-蒎烯，搅拌析出固体。 5.放入4℃冰箱过夜，析出大量固体，过滤，用氮气吹干。 实施例2. (一).反应式 (二).投料 (三).反应过程 1.氮气下，向50ml三口瓶中加入7.6g化合物-1，19ml二氯甲烷和102.2mg乙酰丙酮氧矾，搅拌。 2.室温滴加9.6ml叔丁氧基过氧化氢和14.3ml 2，2，4-三甲基戊烷的混合溶液，滴毕搅拌反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备抗病毒药物恩替卡韦的方法，结构式如下 ＊＊＊ 该方法包括以下步骤： （１）．环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和Ｈ↓［２］Ｏ↓［２］水溶液处理，得到化合物１，即＊＊＊，其中反应溶剂优选为四氢呋喃，碱性水溶液优选ＮａＯＨ水溶液； （２）．化合物１与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾作催化剂反应得到化合物２，即＊＊＊，所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以２，２，４－三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物２； （３）．化合物２在钯炭催化剂（Ｐｄ／Ｃ）的作用下与氢气反应得到化合物３，即＊＊＊，反应溶剂为低级脂肪醇； （４）．化合物３与（４－甲氧基）苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物４，即＊＊＊，其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为２５～６０℃，反应结束后收集并纯化化合物４； （５）．化合物４与ＢｎＢｒ在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物５，即＊＊＊，反应结束后收集并纯化化合物５； （６）．化合物５与＊＊＊在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物６，即＊＊＊，其中反应溶剂优选为ＤＭＦ，反应结束后收集并纯化化合物６； （７）．化合物６与（４－甲氧基）苯基二苯基氯甲烷在ＴＥＡ的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物７，即＊＊＊，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物７； （８）．化合物７在戴斯－马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物８，即＊＊＊，反应结束后收集化合物８； （９）．化合物８在ＮＹＳｔｅｄ试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物９，即＊＊＊； （１０）．化合物９溶于适合溶剂中，在２０℃～５５℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物１０，即＊＊＊，其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为３ｍｏｌ／Ｌ的盐酸； （１１）．在惰性气体保护状态下，化合物１０在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。 （１２）．纯化：将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：康惠燕，
申请(专利权)人：福建广生堂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：35[中国|福建]
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