本发明专利技术公开了一种１，４－二乙酰氧基－２－氧杂丁烷的合成方法，所述的方法为：将１，３－二氧五环和醋酐在０～１００℃的反应温度下，在催化剂多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节ｐＨ值，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，再经精馏，得到１，４－二乙酰氧基－２－氧杂丁烷精制物。本方法的有益效果在于：使用了高选择性的催化剂，得到产品粗品的含量提高到８５％，不但提高了产物的最终收率，而且使得后续精馏的操作变得更容易，极大降低了生产成本，提高了生产效率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物中间体，特别是涉及一种用于抗病毒药物阿昔洛韦、盐酸伐昔洛韦系列的中间体——1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法。
技术介绍
阿昔洛韦(式1所示)和盐酸伐昔洛韦(式2所示)为取代鸟嘌呤类的抗病毒药物，因其可有效的治疗疱疹等而广泛使用。其中盐酸伐昔洛韦作为药剂在人体内可自动转化为阿昔洛韦。文献Zou R，Robins MJ.，Can.J.Chem.1987，651436-1437；文献Schaeff.HJ.DE.2539963，1976.03.18；文献Jerzy B，Bozenna G.，Nucl.&Nucle.1989，8(4)529-536；文献Robins MJ.，Haifield PW.，Can.J.Chem.1982，60547-553以及文献Beauchamp LM，Doimatch BL，Schaeffer HJ，et al，J.Med.Chem.，1985，28982-987都报道了阿昔洛韦的合成方法。在这些方法中，阿昔洛韦的化学合成路线是将母环鸟嘌呤基团与侧链2-氧杂-1，4-丁二醇基团直接连接而得，具体的反应是将母环、侧链两个基团的保护形式即双乙酰鸟嘌呤和1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷(式5所示)为主原料在酸性催化剂作用下缩合。因此，1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷是阿昔洛韦合成中的一个关键中间体，其纯度及含量成为阿昔洛韦合成的成本控制因素。该化合物可由1，3-二氧五环(式3所示)和醋酸酐(式4所示)为原料，经催化剂开环缩合反应而得。 该反应的催化剂属于酸性催化剂，可以是无机强酸如硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)、盐酸(HCl)、磷酸(H3PO4)等，也可以是有机酸如乙基磺酸、对甲苯磺酸等。此外路易斯酸如无水氯化锌(ZnCl2)、无水氯化铝(AlCl3)、无水氯化锡(SnCl4)等也可用作该反应的催化剂。该反应是均相反应，反应收率较高。一般情况下，粗品纯度为75～80％左右，经精馏之后纯度可达95％以上，可直接用作阿昔洛韦的合成。但是这些催化剂存在一些问题，主要表现为 1.虽然无机酸的价格低廉，且表现出较好的催化效果，但该工艺要求设备耐酸，而且因有潜在的混料危险而易发生过热、炭化、甚至是爆炸，并且硫酸产生的副产物较多，不易精制提纯。此外，反应后的废液处理复杂，成本高，不利于环保。 2.对甲苯磺酸、乙基磺酸作为有机强酸是浓硫酸的有效替代物，可高效的催化诸多缩合反应。但由于本反应在后处理过程需要经过高真空减压蒸馏，催化剂本身在产物粗品中有相当的溶解度而带入精馏塔，精馏过程中残留于釜底再沸器可析出、炭化严重而影响正常生产过程。 3.无水氯化锌催化工艺后处理复杂，通常用水洗去盐，有机溶剂萃取溶解于水的部分产物，污水，因带有锌离子而不能直接排放，环保处理过程极其复杂而导致成本过高。 多聚磷酸及其有机酯类衍生物是一类温和、吸水性强、选择性强的有机反应催化剂，通常用于环缩合，特别是用于邻位取代芳环或杂环的化合物合成。目前已经报道了多聚磷酸在药物中间体及其它化工产品生产中的专利，例如在专利CN200510042732，CN200810040907，CN01112659，CN02151169，CN200610019149，CN200510022580，CN200510061134等报道了多聚磷酸作为新型催化剂提高了诸如酯化反应、环缩合反应等方面的反应收率。但现有公开发表的文献均未涉及到本专利技术的目标产物及开环O-酰化反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种重要的抗病毒药物阿昔洛韦及其衍生物盐酸伐昔洛韦的重要中间体——如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，选用多聚磷酸及其有机酯类衍生物作开环缩合的催化剂。 本专利技术采用的技术方案是 一种如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，所述的方法为 将1，3-二氧五环和醋酐在0～100℃的反应温度下，在催化剂存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节反应混合液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品减压精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物；所述催化剂为多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物。 所述的多聚磷酸中P2O5质量含量为60～95％，其对应的磷聚合度为3～5。 所述的多聚磷酸有机酯类衍生物为多聚磷酸烷基酯，多聚磷酸烷基酯中多聚磷酸部分磷的聚合度为3～5，所述的烷基为C1～C3的直链或支链烷基。 较为优选的，所述的方法为先将催化剂在0～100℃溶解于醋酐，然后滴加1，3-二氧五环，控制滴加速度，使温度控制为0～100℃，加料完毕后在0～100℃的反应温度下，搅拌反应1～10小时后，用碱调节反应液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应的醋酐及其它低沸点的副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品经过减压精馏，得1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。 本专利技术所述醋酐与1，3-二氧五环的物质的量比为1～2∶1。 所述催化剂与醋酐的质量比为0.001～0.1∶1。 所述多聚磷酸溶解于醋酐的温度优选为20～100℃。向混合液中滴加1，3-二氧五环时，控制反应液温度优选为20～100℃。加料完毕后，所述反应温度优选为20～100℃，反应时间优选为2～5小时。 本专利技术所述碱为氨水、有机胺或强碱弱酸盐MmYn，所述M为碱金属、碱土金属或铵，所述Y为碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根或乙酸根，m为Y的化合价数，n为M的化合价数；优选为无水乙酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氨水、三甲胺或无水乙酸钾。 所述用碱调节反应混合液的pH值为4～8，为了加速碱溶于反应混合液，可适度升温搅拌。 所述减压蒸馏为在20kPa下，在低于110℃温度条件，通常在100～110℃温度下蒸馏除去未反应物和副产物。 所述减压精馏在不同的压强下，制取产品馏分的温度不同，本专利技术优选为在15kPa下，收集125～130℃温度下的馏出液，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物。本专利技术所述多聚磷酸可市售购置或自行制备，要求P2O5的质量含量在60～95％，优选为75～88％。 本专利技术实施例中使用的催化剂多聚磷酸是按以下方法自行制备得到的将质量比为0.25～4∶1(优选为0.5～2.0∶1)的市售85％的磷酸和五氧化二磷混合，加热到60～120℃，使五氧化二磷完全溶解于磷酸后继续保温1～5小时(优选为2～3小时)，冷却，得到无色或略带淡黄色的透明粘稠液体，即为多聚磷酸。 本专利技术所述多聚磷酸烷基酯可市售购置或自行制备，要求多聚磷酸烷基酯的质量含量在95％以上，多聚磷酸部分磷的聚合度为3～5，所述的烷基为C1～C3的直链或支链烷基。 本专利技术实施例中使用的催化剂多聚磷酸烷基酯是按以下方法自行制备得到的将上述方法制备得到的多聚磷酸与相应的醇加热至醇的回流温度进行反应，至在相应的醇沸点下不再有醇回流出为止。 较为具体的，推荐本专利技术所述的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法按照以下步骤进本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式５所示的１，４－二乙酰氧基－２－氧杂丁烷的合成方法，其特征在于所述的方法为：将１，３－二氧五环和醋酐在０～１００℃的反应温度下，在催化剂存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节反应混合液的ｐＨ值为４～８，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为１，４－二乙酰氧基－２－氧杂丁烷粗品，所述１，４－二乙酰氧基－２－氧杂丁烷粗品减压精馏，得到１，４－二乙酰氧基－２－氧杂丁烷精制物；所述催化剂为多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物； ＊＊＊ ５。
【技术特征摘要】
1.一种如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，其特征在于所述的方法为将1，3-二氧五环和醋酐在0～100℃的反应温度下，在催化剂存在的条件下，搅拌反应，跟踪检测至反应完毕，用碱调节反应混合液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品，所述1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷粗品减压精馏，得到1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷精制物；所述催化剂为多聚磷酸或多聚磷酸有机酯类衍生物；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的多聚磷酸有机酯类衍生物为多聚磷酸烷基酯，多聚磷酸烷基酯中多聚磷酸部分磷的聚合度为3～5，所述的烷基为C1～C3的烷基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的多聚磷酸中P2O5质量含量为60～95％。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的方法为将催化剂于0～100℃下溶解于醋酐，然后滴加1，3-二氧五环，温度控制在0～100℃，加料完毕后在0～100℃的反应温度下，继续搅拌反应1～10小时，然后用碱调节反应液的pH值为4～8，搅拌均匀后过滤，滤液减压蒸馏除去未反应物和副产物，剩余液体即为1，4-二乙酰氧基...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒲通，陈海华，王乃星，李东兴，范一，陈云华，陈恬，潘彩丽，
申请(专利权)人：浙江车头制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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