用气溶胶化的抗生素治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张症)的方法技术

一种使用浓缩氨基糖苷抗生素制剂治疗严重慢性支气管炎（支气管扩张症）的方法，将抗生素以直径主要在１－５微米之间的气溶胶或干粉形式传递到肺支气管粘膜内空间。该方法包括以高于目标细菌最小抑制浓度１０００－１００００倍的浓度施用抗生素。优选该方法包括在支气管粘膜内施用气溶胶或干粉状的托布拉霉素，来治疗严重慢性支气管炎（支气管扩张症）病人中的假单胞菌属感染。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过向支气管粘膜传递氨基糖苷抗生素化合物，如托布拉霉素治疗严重慢性支气管炎或支气管扩张症的方法和组合物。具体说，本专利技术涉及包括氨基糖苷粉末或pH5.5-7.0之间的其浓缩溶液的制剂。该制剂能将氨基糖苷抗生素化合物以干粉形式或以1-5微米中位平均直径的气溶胶传递到肺气道的支气管粘膜空间。氨基糖苷抗生素化合物(如托布拉霉素)制剂和传递的有效量足以治疗和预防急性和慢性支气管粘膜感染，特别是由铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)引起的感染。在其它方面，本专利技术涉及向支气管粘膜传递有效量的氨基糖苷抗生素(如托布拉霉素)给患有由铜绿假单胞菌引起的支气管扩张症病人，导致基本上完全根除该微生物。本专利技术的新颖制剂体积小，但能有效的将氨基糖苷抗生素化合物制剂传递到感染部位。
技术介绍
支气管扩张症的定义是气道不可逆异常扩张。支气管扩张症可由破坏气道清除和/或宿主防御正常过程的后天或先天机制引起。这些原因可包括纤毛运动异常和囊性纤维变性(CF)，或导致持续损伤如细菌或病毒性肺炎等过程。宿主防御的缺陷，如无丙球蛋白血症，或可导致阻塞后感染的异物等机械过程也可引起支气管扩张症(Barker，A.F.等。“支气管扩张症孤儿疾病的新情况”Am Rev RespirDis；137(4)969-78(1998))。支气管扩张症的死亡是由持续气道感染引起的。治疗感染可使死亡率下降。在CF中肺部感染的微生物学和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)和铜绿假单胞菌按以年龄相关顺序定居于肺中。全部CF病人的60％有铜绿假单胞菌感染(囊性纤维变性基金会囊性纤维变性基金会病人注册，年度报告1992(1993))。然而，未患CF的病人中支气管扩张症的微生物学特征尚未完全确定。支气管扩张症的回顾研究发现，最常分离到的微生物是铜绿假单胞菌(病人的30.9％)、流感嗜血菌(30.1％)、分支杆菌(22.8％)、禽-胞内分支杆菌(Mycobacterium avium-intracellulare)(17.1％)、其它革兰氏阴性芽孢杆菌(13％)和肺炎链球菌(Streptolococcus pneumoniae)(10.6％)(Nicotra，M.B.等“老年人群中支气管扩张症的临床，病理生理学和微生物学特征”Chest 108(4)955-61(1995))。临床上，支气管扩张症的特征是伴有间歇性恶化的慢性气道感染。感染的症状为咳出脓性痰、发烧、不适和体重下降。估计支气管扩张症恶化的病人痰中的铜绿假单胞菌密度在107cfu/ml(Currie，D.C.等“监测慢性支气管败血症中定居微生物负荷的简单方法间歇和连续使用抗生素减少定居微生物负荷的前驱比较”，J Clin Pathol 40830-836(1987))。可用口服或胃肠外施用抗生素治疗恶化，但治疗铜绿假单胞菌的选择有限。一种常见方案(14-21日胃肠外施用氨基糖苷联合第三代头孢霉素的疗程)已被广泛采用，但具有几个严重缺点。胃肠外施用氨基糖苷渗透入支气管分泌物中很少，因此为了达到其高痰液浓度，必须使用高剂量(Pennington J.E.“抗生素在呼吸道分泌物中的渗透”Rev Infect Dis3(1)67-73(1981))。高剂量和多疗程治疗导致高痰液浓度并增加了严重不良反应(如耳中毒和肾脏中毒)的危险。治疗铜绿假单胞菌引起的支气管扩张症病人很少甚至从未根除过该微生物，口服或静脉内施用抗生素的最大治疗效果只是抑制该菌生长，但在抗生素治疗停止后又发生重新生长。因此，能在任何时期根除感染的方法将是有用的和新颖的，在本领域中是一个进步。托布拉霉素常常是治疗铜绿假单胞菌严重感染的处方药。它是由放线菌黑暗链霉菌(Streptomyces tenebrarius)产生的一种氨基糖苷抗生素。低浓度的托布拉霉素(＜4μg/ml)能有效抑制许多革兰氏阴性细菌的生长，并在某些条件下可杀死细菌(Neu，H.C.，“托布拉霉素综述”J Infect Dis 134，SupplS3-19(1976))。托布拉霉素透过粘液表面吸收很少，需要胃肠外给药。脓性痰液可抑制托布拉霉素的活性高浓度二价阳离子、酸性条件、提高的离子强度和与药物结合的大分子在这种环境中都抑制托布拉霉素。估计在痰液中需要5-10倍高浓度的托布拉霉素来克服这些抑制作用(Levy J.等，“囊性纤维变性或支气管扩张症病人脓性痰液中庆大霉素的生物活性与血清中活性的比较”J Infect Dis 148(6)1069-76(1983))。已记载了用气溶胶途径将吸收差的抗生素托布拉霉素传递给囊性纤维变性(CF)病人的气道。对于治疗铜绿假单胞菌慢性肺部感染的囊性纤维变性(CF)病人已作了许多工作。在71个CF病人中，进行了多中心双盲交叉法(用安慰剂作对照)每日三次施用600毫克气溶胶化的托布拉霉素治疗铜绿假单胞菌的支气管粘膜感染的临床试验，证明了治疗组痰液该病原体密度显著降低和肺活量增加。安慰剂组和治疗组托布拉霉素高度抗药性(定义为MIC≥128μg/ml)铜绿假单胞菌的出现相等。在施用托布拉霉素或安慰剂期间，除了固有的托布拉霉素抗性铜绿假单胞菌外，痰液中还以相等的频率存在其它托布拉霉素抗性革兰氏阴性菌(Ramsey B.等，“答编者信囊性纤维变性病人中的气溶胶化托布拉霉素”N Engl J Med3291660(1993))。虽然发现该方案既安全又有效，但它花费昂贵，而且不方便。1993年，对华盛顿州西雅图儿童医院CF中心的病人原始痰液培养物的铜绿假单胞菌分离物进行了MIC调查，发现90％的分离物MIC≤16μg/ml，而98％的所有分离物MIC≤128μg/ml。该调查提示，达到128μg/ml的痰液托布拉霉素浓度，应能治疗CF病人的支气管粘膜感染(Levy J.等，“囊性纤维变性或支气管扩张症病人脓性痰液中的庆大霉素生物活性和血清中的活性比较”J Infect Dis 148(6)1069-76(1983))。一项随机交叉研究比较了几种喷雾器传递托布拉霉素的能力，测量了气溶胶剂量完成10分钟后收集的样品中痰液托布拉霉素浓度峰值。该研究使用了一种新颖制剂，TOBI Pathogenesis Corporation，Seattle，Washington，在5ml 1/4生理盐水中含有60mg/ml的托布拉霉素。Pari LC喷射喷雾器，Pari RespiratoryEquipment Inc.，Richmond，Virginia传递托布拉霉素的平均痰液峰值浓度是678.8μg/g(s.d.661.0μg/g)，痰浓度峰值中位数是433.0μg/g。仅13％病人的痰液水平≤128μg/g；87％病人的痰液浓度达到≥128μg/g(Eisenberg.J.等，“采用喷射和超声喷雾器系统的囊性纤维变性病人中痰液托布拉霉素浓度峰值比较。气溶胶化托布拉霉素研究组”Chest111(4)955-962(1997))。该喷雾器在短时间内(10分钟)完成喷雾，产生具有理想空气动力学直径的颗粒(中位数3.3μm)。近来，通过加入一单向流动阀门稍微改进了P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗慢性支气管炎病人的方法，其特征在于，该方法包括每日一次或两次对于病人施用一种干粉或喷雾化气溶胶制剂，至少５日，所述制剂含有约１－５００毫克氨基糖苷抗生素。

【技术特征摘要】
US 1998-12-17 60/112,9841.一种治疗慢性支气管炎病人的方法，其特征在于，该方法包括每日一次或两次对于病人施用一种干粉或喷雾化气溶胶制剂，至少5日，所述制剂含有约1-500毫克氨基糖苷抗生素。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素选自庆大霉素、氨丁卡霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、硫酸奈替米星和托布拉霉素。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是庆大霉素。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是氨丁卡霉素。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是卡那霉素。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是链霉素。7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是新霉素。8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是硫酸奈替米星。9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷抗生素是托布拉霉素。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以气溶胶或干粉形式施用所述抗生素。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，以气溶胶形式施用所述抗生素。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，以喷射、超声或电子喷雾...

【专利技术属性】
技术研发人员：AB蒙哥马利，WR贝克，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]