含有丙烯酰司他霉素衍生物以及拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了在肿瘤治疗中丙烯酰司他霉素衍生物，特别是如说明书中列出的式（Ｉ）的α－溴－和α－氯－丙烯酰司他霉素衍生物，以及抗肿瘤的拓扑异构酶Ｉ或ＩＩ抑制剂的联合应用。还提供了所述组合在通过抑制血管发生而治疗或预防转移或治疗肿瘤中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及癌症治疗领域，提供含有取代的丙烯酰司他霉素衍生物，更具体地是α-溴-或α-氯-丙烯酰司他霉素衍生物，以及I或II型拓扑异构酶抑制剂的抗肿瘤组合物，其具有协同的抗肿瘤作用。已知司他霉素A及其类似物，以下称作司他霉素及司他霉素样衍生物，在本领域中作为细胞毒性剂用于抗肿瘤治疗。司他霉素A是一种具有抗病毒和抗原生动物活性的抗生素物质，其具有聚吡咯构架。国际专利申请WO90/11277，WO98/04524，WO98/21202，WO99/50265，WO99/50266和WO01/40181(要求英国专利申请№.9928703.6的优先权)，均以申请人本身的名义并在此引作参考，公开了丙烯酰司他霉素衍生物，其中司他霉素的脒基任选被含氮端基如氰脒、N-甲基脒、胍基、氨基甲酰基、偕胺肟、氰基等代替，和/或其中司他霉素的聚吡咯构架或其部分被不同的碳环或杂环部分代替。本专利技术在第一方面提供用于在包括人在内的哺乳动物中抗肿瘤治疗的药物组合物，其含有可药用载体或赋形剂；-式(I)的丙烯酰司他霉素衍生物 其中R1为溴或氯原子；R2为司他霉素或司他霉素样构架；或其可药用盐；和-抗肿瘤的I或II型拓扑异构酶抑制剂。本专利技术的范围包括含有由式(I)化合物覆盖的任何可能异构体(单独考虑或混合)，以及式(I)化合物的代谢产物和可药用生物前体(或称为前药)的药物组合物。在本说明书中，除非特别指明，术语司他霉素或司他霉素样构架R2意指任何在结构上与司他霉素本身密切相关的部分，如通过任选替换司他霉素的末端脒基部分和/或其聚吡咯构架或其部分。拓扑异构酶I和II是本领域已知的，如各种科学出版物中所述。拓扑异构酶I抑制剂的主要代表是喜树碱衍生物，如CPT-11、托泊替堪、9-氨基-喜树碱、9-硝基-喜树碱和10，11-亚甲二氧基-喜树碱。拓扑异构酶II抑制剂具体是蒽环衍生物，如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、尼莫比星(nemorubicin)和伊达比星；鬼臼毒素化合物依托泊甙和替尼泊甙；蒽醌衍生物象米托蒽醌和洛索蒽醌；吖啶衍生物象安吖啶和放线菌素D。参见Cancer，Principles and Practice ofOncology，Lippincott-Raven Ed.(1997)，452-467。根据本专利技术的优选技术方案，在此提供了上述药物组合物，其中拓扑异构酶抑制剂是拓扑异构酶II抑制剂，特别是阿霉素和依托泊甙。根据本专利技术的另一个优选技术方案，在此提供了上述药物组合物，其中在式(I)的丙烯酰司他霉素衍生物中，R1具有上述定义而R2是下面式(II)的基团 其中m是0-2的整数；n是2-5的整数；r是0或1；X和Y相同或不同，对各杂环独立地是氮原子或CH基团；G是亚苯基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，或它是下面式(III)的基团 其中Q是氮原子或CH基团而W是氧或硫原子或它是基团NR3，其中R3是氢或C1-C4烷基；B选自下列基团 -CN；-NR5R6；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。在本说明书中，除非指明，术语C1-C4烷基或烷氧基意指直链或支链基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。甚至更优选的本专利技术的药物组合物含有上述式(I)的丙烯酰司他霉素衍生物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)的基团，其中r是0，m是0或1，n是4并且B具有上述定义。在该类别中，更优选的药物组合物含有式(I)的化合物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)的基团，其中r是0，m是0或1，n是4，X和Y均是CH基团并且B选自 -CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基或羟基并且R5、R6和R7相同或不同，为氢或C1-C4烷基。式(I)化合物的可药用盐是那些与可药用无机酸或有机酸形成的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。在本专利技术的组合物中，任选以可药用盐形式，优选盐酸盐形式的优选的式(I)的丙烯酰司他霉素衍生物的实例为1.N-(5-{氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；2.N-(5-{氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；3.N-(5-{羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；4.N-(5-{羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；5.N-(5-{羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3--1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；6.N-(5-{羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3--1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；7.N-(5-{氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；8.N-(5-{氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；9.N-(5-{羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；和10.N-{5-丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基}-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。上述式(I)化合物，如此特别指明或以通式表示，是已知的或可以根据报道的已知方法容易地制备，如在上述国际专利申请WO/11277、WO98/04524、WO98/21202、WO99/50265、WO99/50266和WO01/40181。本专利技术进一步提供含有如上定义的式(I)的丙烯酰司他霉素衍生物以及抗肿瘤的拓扑异构酶I或II抑制剂的产品，作为联合制剂以同时、分别或序贯用于抗肿瘤治疗中。本专利技术的另一方面提供治疗患有肿瘤疾病的包括人在内的哺乳动物的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的上述式(I)的丙烯酰司他霉素衍生物和抗肿瘤的拓扑异构酶I或II抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，含有可药用载体或赋形剂和作为活性成分的－式（Ⅰ）的丙烯酰司他霉素衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］为溴或氯原子；Ｒ↓［２］为司他霉素或司他霉素样构架；或其可药用盐；和－抗肿瘤的Ⅰ或Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MCR杰龙尼，P库兹，I博利亚，
申请(专利权)人：法玛西雅意大利公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]