抗增生药与双萜三环氧化物制备治疗实体瘤药剂的用途制造技术

在治疗过度增生性疾病的组合治疗中使用双萜三环氧化物与抗增生药的组合物。感兴趣的抗增生药包括有杀肿瘤细胞活性的药物以及免疫抑制剂，和种种减少靶组织中细胞增殖的其它药物。协同性的组合提供了相当的或改善的治疗效果，同时降低了不利的副作用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用双萜三环氧化物作为抗增生药的制作方法背景尽管开发了新的化疗药物，但是实体瘤的治疗发展缓慢且有偶然性。进行成功的化疗有许多障碍，包括抗药性、对细胞程序死亡的抗性以及肿瘤抑制基因的失活。一些人类癌症在治疗开始前即有抗药性，而其它癌症的抗药性在连续几轮化疗后才出现。多抗药性是抗药性的一种类型，其特征是功能和结构不相关药物的交叉抗性。受多抗药性影响的一般药物是阿霉素、长春新碱、长春碱、秋水仙素、放线菌素D和其它的药物。至少有一些多抗药性是复合表型，该表型与称为Mdr1蛋白(也称为P-糖蛋白)的细胞膜药物流出转运蛋白的高表达有联系。这种膜“泵”的特异性广，起到将大量的化学上不相关的毒素从细胞中去除的作用。癌症治疗中的另一因素是靶细胞对细胞程序死亡的敏感性。许多通过在高浓度削弱细胞新陈代谢而将细胞杀死的细胞毒性药物能在非常低的浓度启动敏感细胞的细胞程序死亡。肿瘤细胞可获得对细胞程序死亡的增加的敏感性，这种敏感性是造成恶性转化的遗传改变的副产物，但大多数肿瘤倾向于获得消除这种增加的敏感性的其它遗传损伤。在呈递时或在进行治疗性尝试后，肿瘤细胞对细胞程序死亡的敏感性可能变得比活的正常分裂的细胞小。采用常规的化疗方法一般不能治愈这种肿瘤。虽然减少了药物的摄取、胞内药物定位的改变、解毒的加速和药物靶的改变都是重要的因素，由于缺陷性细胞程序死亡应答的多效抗性也是癌症中抗药性的重要的类别。一种重要的肿瘤抑制基因是编码细胞蛋白质p53的基因，该蛋白质是控制细胞增殖的53kD的核磷蛋白。p53基因的突变和此基因所在的17p染色体的等位基因的缺失是人恶性肿瘤中最常见的改变之一。p53蛋白在进化中高度保守，并且在大多数正常组织中表达。已显示野生型p53涉及细胞周期、转录调节、DNA复制和细胞程序死亡的诱导的控制。已知p53等位基因的各种突变体，在这些突变体中，一个碱基取代导致具有不同的生长调节特性的蛋白质的合成，并最终导致恶性肿瘤。实际上，已发现在普通的人癌症中，p53基因是突变最频繁的基因，特别是在与吸烟有关的癌症中。也记录了乳腺癌中p53的超表达。寻找新的治疗性干预的一个领域是传统的中医。这些传统的药物中有一种得自卫矛科(Celastraceae)的灌木样藤本植物雷公藤(Tripteryguim wilfordii Hook F)。得自这种植物的许多制品已在中国南方使用多年，用来治疗关节炎和其它自身免疫疾病。1978年，通过氯仿甲醇抽提从雷公藤的根部的木质部生产得到一种抽提物，称之为T2。中国文献中的报道描述了使用T2对超过750位患有各种自身免疫疾病的患者的治疗。中国的经验表明，作为免疫抑制剂，约1mg/kg的日剂量的T2是安全和有效的。在中国，已使用许多动物模型进行了急性和慢性的毒性研究。据报道小鼠中的LD50约为150mg/kg。毒性研究表明，T2具有合理的安全指数，应该可以安全地给予患者服用。化疗药物的开发与避免抗药性和对细胞程序死亡的抗性的问题的药物的组合对癌症治疗具有极大的利益。相关文献Gu等人〔(1995)，Int J Immunopharmacol，17(5)351-6〕报道了雷公藤中免疫抑制性化合物雷公藤内酯和雷公藤羟内酯的分离、纯化和鉴定。Yang等人〔(1998)，Immunopharmacology，40(2)139-49〕提供了表明免疫抑制剂雷公藤内酯抑制抗原或促分裂原诱导的T细胞增殖、诱导T细胞杂交瘤和外周T细胞的细胞程序死亡的证据。Shamon等人〔(1997)，Cancer Lett，112(1)113-7〕评估了雷公藤内酯抗肿瘤的潜力。Tengchaisri等人〔(1998)，Cancer Lett.，133(2)169-75〕评估了雷公藤内酯在体外和仓鼠中抗胆管癌生长的抗肿瘤活性。Lee等人〔(1999)，J Biol Chem，274(19)13451-5〕描述了PG490(雷公藤内酯)与肿瘤坏死因子α相互作用，能诱导肿瘤细胞的细胞程序死亡。Qiu等人〔(1999)，J Biol Chem，274(19)13443-50〕发现，雷公藤内酯在激活的T细胞的嘌呤-盒(purine-box)/核因子的水平上抑制T细胞白介素-2的表达和NF-κB的转录激活。专利技术概要提供双萜三环氧化物与抗增生药的组合物，以及使用该组合物治疗过度增生性疾病的组合治疗方法。该方法和组合物在多抗药性肿瘤细胞的治疗中特别有用。感兴趣的抗增生药包括在有杀肿瘤细胞活性的药物和免疫抑制剂，以及许多减少靶组织中的细胞增殖的其它药物。靶细胞在局部或全身与抗增生药物和双萜三环氧化物(如雷公藤内酯、雷公藤羟内酯等)或在生理条件下转变成这些化合物的前体药物接触。协同性组合物提供了相当的或改进的治疗效果，降低了不利的副作用。附图的简要说明附图说明图1描述了肿瘤细胞中PG490的细胞毒性。图2描述了PG490诱导的细胞程序死亡的抑制。图3阐述了PG490-88对预先建立的H23肿瘤的作用。图4描述了PG490-88对预先建立的Dx5 MDR肿瘤的作用。图5描述了雷公藤内酯对Mdm2基因表达的抑制。图6描述了PG490-88和CPT-11用作体内治疗肿瘤的协同性组合物。 具体实施例方式的详细描述将双萜三环氧化物和抗增生药一起配制，将其用在治疗过度增生性疾病的组合治疗中。虽然双萜三环氧化物和抗增生药在单独给药时是有效的，但是它们的杀伤剂量所需的浓度可能产生不可接受的副作用。该方法和组合物在多抗药性肿瘤细胞的治疗中特别有用。感兴趣的抗增生药包括有杀肿瘤细胞活性的药物、免疫抑制剂和许多减少靶组织中细胞增殖的其它药物。靶细胞在局部或全身与抗增生药和双萜三环氧化物(如雷公藤内酯、雷公藤羟内酯等)或在生理条件下转变成这些化合物的前体药物接触。协同性组合物提供了相当的或改进的治疗效果，而降低了不利的副作用。本方法通过新颖的杀细胞途径的导入，提供用于过度增生性疾病的治疗学处理和研究的方法。动物模型，具体是小型哺乳动物(如鼠、兔等)是感兴趣的实验研究对象。本方法用于预防性或治疗性目的。本文所用术语“治疗”指减少或减轻受试者的症状、预防症状的恶化或发展、抑制或消除病原体，或者预防无疾病受试者患上疾病。例如，癌症患者的治疗可以是肿瘤大小的减少、恶性细胞的消除、肿瘤转移的预防或者已治愈患者的复发的预防。对于患者正在进展的疾病的治疗，稳定或改善其临床症状是特别有益的。这种治疗希望在受累组织的功能完全丧失之前进行。在本专利技术的一个方面，靶细胞群是肿瘤细胞群。当靶细胞表达功能性p53蛋白时可获得特别的利益。雷公藤内酯显示出在几种野生型p53肿瘤细胞系中诱导p53蛋白的表达，野生型p53显著地提高雷公藤内酯的细胞毒性。但是，雷公藤内酯诱导的细胞程序死亡不需要功能性p53。在本专利技术的一个实施例中，抗增生药是损伤DNA的药物，如核苷酸类似物(如嘌呤类和嘧啶类、烷基化剂等)。特别感兴趣的另一种抗增生药是紫杉醇。在本专利技术的另一实施例中，抗增生药是拓扑异构酶抑制剂，如拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂。定义应认为本专利技术并不限于特殊的方法、方案、细胞系、动物种类或种属、构建物和所述的试剂，这些都可以改变。还应认为本文所用术语仅是为描述特殊的实施例，而不是对本专利技术的范围所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗过度增生性疾病的方法，该方法包括：使抗增生药和具有下式结构的双萜三环氧化物的组合物以能大量减少靶细胞群数量的有效的组合剂量与靶细胞群接触：＊＊＊其中Ｘ↓［１］是ＯＨ、＝Ｏ或ＯＲ↑［１］；Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立 地表示ＯＨ、ＯＲ↑［１］或Ｈ；Ｒ↑［１］是－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｚ，其中，Ｙ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］支链或非支链烷基或链烯基；Ｚ是ＣＯＯＲ↑［２］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３′］或＋ＮＲ↑［４］Ｒ↑［４′］Ｒ↑［４″］，Ｒ↑［２］为阳离子，Ｒ↑［３ ］和Ｒ↑［３′］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］支链或非支链烷基、羟烷基或烷氧基烷基，或者Ｒ↑［３］与Ｒ↑［３′］一起形成５－７元杂环，环原子选自碳、氮、氧和硫，包括２－６个碳原子，或者多个氮原子，可任选地包括一个以上的氧原子或硫原子，环未被取代，或者被选自Ｒ↑［５］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＳＲ↑［５］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］以及卤素（氟、氯、溴或碘）中的一个或多个基团取代，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为氢、低级烷基或低级链烯基，Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４′］和Ｒ↑［４″］独立地表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］支链或非支链烷基、羟烷基或烷氧基烷基。...

【技术特征摘要】
US 1999-8-30 09/385,9171.一种治疗过度增生性疾病的方法，该方法包括使抗增生药和具有下式结构的双萜三环氧化物的组合物以能大量减少靶细胞群数量的有效的组合剂量与靶细胞群接触 其中X1是OH、＝O或OR1；X2和X3独立地表示OH、OR1或H；R1是-C(O)-Y-Z，其中，Y是C1-C6支链或非支链烷基或链烯基；Z是COOR2、NR3R3＇或+NR4R4＇R4″，R2为阳离子，R3和R3＇独立地是H或C1-C6支链或非支链烷基、羟烷基或烷氧基烷基，或者R3与R3＇一起形成5-7元杂环，环原子选自碳、氮、氧和硫，包括2-6个碳原子，或者多个氮原子，可任选地包括一个以上的氧原子或硫原子，环未被取代，或者被选自R5、OR5、NR5R6、SR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)NR5R6以及卤素(氟、氯、溴或碘)中的一个或多个基团取代，其中R5和R6独立地为氢、低级烷基或低级链烯基，R4、R4＇和R4″独立地表示C1-C6支链或非支链烷基、羟烷基或烷氧基烷基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，双萜三环氧化物选自雷公藤内酯、雷公藤羟内酯、16-羟基雷公藤内酯、雷公藤内酯琥珀酸酯、雷公藤内酯的酯衍生物、雷公藤羟内酯的酯衍生物和16-羟基雷公藤内酯的酯衍生物。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过度增生性疾病选自癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、植入支撑管性狭窄、血管移植性再狭窄、纤维化疾病、牛皮癣、炎症、关节炎、肾小球肾炎、子宫内膜异位、黄斑变性疾病和自身免疫疾病。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过度增生性疾病是癌症。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是人肿瘤。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是实体瘤。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是癌瘤。8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：GD罗森，ES伦诺克斯，JH马瑟，
申请(专利权)人：利兰斯坦福青年大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]