ＩＬ－２３受体拮抗剂以及其应用制造技术

本发明专利技术涉及ＩＬ－２３受体拮抗剂和激动剂、ＩＬ－２３受体拮抗剂在治疗自身免疫性和炎性病症方面的应用、以及鉴定ＩＬ－２３受体拮抗剂和激动剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及IL-23受体拮抗剂和激动剂、它们的应用、以及鉴定上述拮抗剂和激 动剂的方法。
技术介绍
自身免疫(和炎症)构成各种人类苦难如炎性肠病(IBD)、牛皮癣、以及多发 性硬化的基础。目前，30-50%以上的具有IBD、牛皮癣、以及多发性硬化的患者不能对 传统的和目前的包括新生物制剂(例如，抗TNF抗体)的病症改进抗风湿药(disease modifyinganti-rheumatic drugs) (DMARD)有反应。细胞因子白细胞介素(IL)-23在炎性自身免疫性疾病的建立和维护中具有关 键作用并已在IBD、牛皮癣、以及多发性硬化中成为关键角色。令人信服的人类基因证据 强有力地指向在这些疾病中的IL-23的作用(Alifirova et al.，Zh Nevrol Psikhiatr ImS S KorsakovaSpec No 3 130-135 (2006) ；Cargill et al. , Am J Hum Genet 80: 273-290 (2007) ；Duerr, et al. , Science 314 1461-1463(2006) ；Seegers et al., Genes Immun 3:419—423(2002) ；Zwiers et al. , Genes Immun 5:675—677(2004))禾口 丰几 M (mechanistic)(Gocke et al. , J Immunol 178 1341-1348(2007) ；Hunter, Nat Rev Immunol，5 :521-531 (2005) ；Langrish et al. , Immunol Rev 202:96-105(2004)； Monteleone et al. , Curr Op in Gastro22 :361_364 (2006))。在 IBD 患者的肠组织中 (Stallmach et al.，Intl JColorectal Dis 19 :308_315 (2004))、在银屑病皮肤病变 中(Lee et al.，JExp Med 199 :125_130 (2004))、以及在多发性硬化的斑块中(Li et al.，Brain 130 =490-501(2007))观测到增加水平的IL-23。各种策略已证实在所提及 的自身免疫性疾病中IL-23作为重要的靶，包括(动物)基因破坏(Hunter，Nat Rev Immunol，5 :521-531 (2005)，相对于其 p40 亚单位的抗体(Chen et al.，J Clin Invest 116:1317-1326(2006) ；Kasper etal. , Curr Med Res Opin 22 1671-1678(2006)； Krueger et al, N Engl JMed 356 :580_592 (2007) ；Mannon et al.，N Engl J Med 351 2069-2079(2004))，以及 IL-23 (以及 IL-12)释放的小抑制剂(Burakoff et al. , Inf lamm Bowel Dis 12:558-565(2006))。IL-23属于细胞因子的IL-12家族，这些细胞因子是结构上相关的(Hunter，Nat Rev Immunol, 5 :521_531 (2005))。IL-23由T细胞和大多数巨噬细胞所产生，并且作用于跨 膜IL-23受体(IL-23R)。IL-23R主要存在于对慢性炎症的诱导和维持所需要的记忆⑶4+T 辅助细胞(Th17)上。IL-23的作用主要通过IL-17加以介导(Hunter，Nat Rev Immunol, 5 521-531 (2005))。IL-23由IL_23pl9和IL_12p40亚单位构成，并与IL-12共享后者。因此，IL-12p40在自身免疫性炎症中所起的作用已长期被误解为归因于IL-12直到最近的研究 清楚地揭示了是IL-23而不是IL-12才是这种免疫偏离的决定性因子(Cua etal. ,Nature 421 744-748(2003) ；Holscher, Curr Op in Investig Drugs6 489-495(2005) ；Kreymborg et al. , Expert Opin Ther Targets9 :1123—1136(2005))。目前治疗方法的失败突出了以下事实用于自身免疫性疾病的有效的治疗方法仍 然严重不满足医疗需要。仍然需要开发新的治疗策略来阻断炎症过程以及避免药理治疗的 副作用。
技术实现思路
本专利技术的特征在于(feature) IL-23受体拮抗剂和激动剂。本专利技术的特征还在于 利用本专利技术的IL-23受体拮抗剂来治疗自身免疫性和炎性疾病的方法，以及鉴定另外的 IL-23受体拮抗剂和激动剂的方法。因此，在第一个方面，本专利技术的特征在于一种化合物，该化合物包含以式 T1E2E3E4Q5Q6Y7L8为特征的一序列(例如，氨基酸序列)，其中该化合物在长度上为25个或更 少的氨基酸，其中该化合物拮抗白细胞介素23(IL-23)受体的生物活性，以及其中1\是非残基(no residue)、苏氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、或E，其中E定义包含疏水 性侧链E或芳族侧链的a-氨基酸；E2、E3、以及E4各自独立地是非残基、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬 酰胺、丝氨酸、组氨酸、高丝氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、a氨基己二酸、或W，其中 ^是包含疏水性侧链的3-氨基-5-苯基戊酸_ a -氨基酸、芳族胺、脂族胺或伯芳烷基胺 (primaryary1a1ky1 amine)；Q5和Q6各自独立地是非残基、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、丝 氨酸、高丝氨酸、a-氨基己二酸、或▽，其中▽是包含疏水性侧链的3-氨基-5-苯基戊 酸-a-氨基酸、芳族胺、脂族胺或伯芳烷基胺；\是非残基、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、组氨酸、吡啶基丙氨酸、或E，其 中E是包含疏水性侧链E或芳族侧链或杂芳族侧链的a-氨基酸；以及L8是非残基，亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或(K其中小是 包含疏水性侧链的a -氨基酸、1至10个碳的脂族胺、或芳族或芳烷基胺、或杂芳族或杂芳 烷基胺。在本专利技术的第一个方面的所期望的实施方式中，化合物包含至少一个D-氨基酸。 在其它所期望的实施方式中，化合物包含2、3、4、5、6、7、或8个D-氨基酸或完全由D-氨基 酸构成。在另一种所期望的实施方式中，化合物是反向(reVerse)-D或反向-L肽或反向肽， 其包含L-和D-氨基酸的组合。在本专利技术的第一个方面的另外的所期望的实施方式中，包含疏水性侧链的a _氨 基酸是正亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、环己基丙氨酸、或烯丙基甘氨酸(allylglycine) ；1 至10个碳的脂族胺是甲胺、异丁胺、异戊酰胺(iso-valerylamine)、环戊胺、环己基甲胺或 环己胺；以及芳族或芳烷基胺是苯胺、萘胺、苄胺、肉桂胺(cirmamylamine)、或苯乙胺；以 及杂芳族或杂芳烷基胺是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以式Ｔ↓［１］Ｅ↓［２］Ｅ↓［３］Ｅ↓［４］Ｑ↓［５］Ｑ↓［６］Ｙ↓［７］Ｌ↓［８］为特征的序列的化合物，其中，所述化合物在长度上为２５个或更少的氨基酸，其中，所述化合物拮抗白细胞介素２３（ＩＬ－２３）受体的生物活性，以及其中：Ｔ↓［１］选自由非残基、苏氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、以及∑组成的组，其中∑定义包含疏水性侧链∑或芳族侧链的α－氨基酸；Ｅ↓［２］、Ｅ↓［３］、以及Ｅ↓［４］各自独立地选自由非残基、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、组氨酸、高丝氨酸、β－亮氨酸、β－苯丙氨酸、α氨基己二酸、以及Ψ组成的组，其中Ψ是包含疏水性侧链的３－氨基－５－苯基戊酸－α－氨基酸、芳族胺、脂族胺或伯芳烷基胺；Ｑ↓［５］和Ｑ↓［６］各自独立地选自由非残基、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、α－氨基己二酸、以及Ψ组成的组，其中Ψ是包含疏水性侧链的３－氨基－５－苯基戊酸－α－氨基酸、芳族胺、脂族胺或伯芳烷基胺；Ｙ↓［７］选自由非残基、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丙氨酸、组氨酸、吡啶基丙氨酸、以及∑组成的组，其中∑是包含疏水性侧链∑或芳族侧链或杂芳族侧链的α－氨基酸；以及Ｌ↓［８］选自由非残基、亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、以及φ组成的组，其中φ是包含疏水性侧链的α－氨基酸、１至１０个碳的脂族胺、或芳族或芳烷基胺、或杂芳族或杂芳烷基胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔万谢姆托比，克里斯蒂安基尼乌，威廉D卢贝尔，
申请(专利权)人：瓦勒瑞萨欣HSJ有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]