用于抑制癌细胞生长的新酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了新酰胺衍生物及其药学可接受的盐，其选择性地且有效地抑制由表皮生长因子受体的过量表达诱导的癌细胞的生长，并且还阻止因ＥＧＦＲ酪氨酸激酶突变所致的抗药性的产生，并且提供了包含它们作为有效成分的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新酰胺衍生物及其药学可接受的盐，其选择性地且有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达诱导的癌细胞的生长，并且还阻止因EGFR酪氨酸激酶突变所致的抗药性的产生，并且涉及包含它们作为有效成分的药物组合物。
技术介绍
在细胞中存在许多信号转导系统，它们在功能上相互联系以控制细胞的增殖、生长、转移和凋亡(Nature Reviews Cancer 5，689，2005)。细胞内控制系统被遗传因素和环境因素破坏，引起信号转导系统的异常放大或破坏，导致产生肿瘤细胞(Cell 100，57，2000)。 蛋白酪氨酸激酶在这样的细胞调节中发挥重要作用(Nature ReviewsDrug Discovery 3，993，2004)，并且在癌细胞中已观察到它们的异常表达或突变。蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸基团从ATP转移至位于蛋白底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白发挥酪氨酸激酶的作用转导细胞信号。生长因子和它们的受体之间的相互作用正常地控制着细胞生长，但是因任何受体的突变或过量表达所致的异常信号转导通常诱导肿瘤细胞和癌症。 根据它们的生长因子类型，蛋白酪氨酸激酶已被分类成许多家族，而且，特别地，已广泛研究了表皮细胞生长因子(EGF)-相关的EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶(Nature Reviews Cancer 5，341，2005)。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成，并且将细胞外信号通过细胞膜传递至细胞核。根据EGFR酪氨酸激酶的结构差异，将各种EGFR酪氨酸激酶分成EGFR(Erb-B1)、Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4，其中每种激酶可以形成同型二聚体信号传递复合物或者异二聚体信号传递复合物。另外，在恶性细胞中，经常观察到多于一种这样的异二聚体的过量表达。此外，已知EGFR和Erb-B2均显著地促进异二聚体信号传递复合物的形成。 已开发了若干小分子药物用于抑制EGFR酪氨酸激酶，例如，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。吉非替尼或厄洛替尼选择性地且可逆地抑制EGFR，而拉帕替尼可逆地抑制EGFR和Erb-B2二者，由此阻止肿瘤生长，从而显著地延长患者的寿命或者提供治疗益处。 包含EGFR酪氨酸激酶的小分子信号转导抑制剂具有喹唑啉基团的共同结构特征，并且在国际公布WO 99/006396、WO 99/006378、WO97/038983、WO 2000/031048、WO 98/050038、WO 99/024037、WO2000/006555、WO 2001/098277、WO 2003/045939、WO 2003/049740和WO 2005/012290；美国专利7,019,012和6,225,318；以及欧洲专利0787722、0387063和1292591中公开了具有喹唑啉基团的酪氨酸激酶抑制剂。 同时，已公知对具体使用的药物产生抗药性使该药物的活性降低。例如，已报告吉非替尼或厄洛替尼产生EGFR T790M突变型(次级突变)，而且大约一半的给药以吉非替尼或厄洛替尼的患者产生对吉非替尼或厄洛替尼的抗药性，并且这样的药物对于EGFR T790M变异的患者不提供有价值的临床效应(Public Library of Science Medicine，2(3)，225，2005，Cancer Res，67(24)，11924，2007)。 在此方面，最近已发现，在克服产生抗药性的问题方面，与常规的可逆抑制剂例如吉非替尼和厄洛替尼相比，针对EGFR靶的不可逆抑制剂更有效(Cancer Cell 12，81，2007，Bioorganic&Medicinal Chemistry 16，3482，2008)。例如，已开发了不可逆抑制剂，如BIBW-2992(British Journal ofCancer 98，80，2008)、HKI-272(Cancer Research 64，3958，2004)和AV-412(Cancer Sci.98(12)，1977，2007)，并且目前处于临床阶段。所述不可逆抑制剂的结构如下 上示化合物具有共同的结构特征，即在喹唑啉或氰基喹啉残基的C-6位上具有丙烯酰胺官能团，其与位于EGFR的ATP结构域的半胱氨酸773(Cys773)形成共价键，由此不可逆地阻止EGFR的自身磷酸化并且有效地抑制癌细胞的信号转导(Proc.Natl.Acad.Dci.U.S.A.95，12022，1998)。与常规的可逆抑制剂相比，它们显示出更高的体外和体内抑制活性(J.Med.Chem.42，1803，1999)。 上篇文献的作者提交的国际专利公布WO 2008/032039已公开了在喹唑啉的C-6位上具有另一个丙烯酰胺取代基的新抗癌化合物，其显示出更好的EGFR酪氨酸激酶抑制活性。 因此，不断地需要开发具有对抗EGFR酪氨酸激酶突变型的活性更好的新药，其可以有效地抑制由EGFR酪氨酸激酶突变型诱导的抗药性的产生，而同时不产生不良副作用。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供新酰胺衍生物或其药学可接受的盐，其选择性地且有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达诱导的癌细胞生长，并且还阻止因EGFR酪氨酸激酶突变所致的抗药性的产生，以及提供包含它们作为有效成分的药物组合物。 本专利技术的另一个目的是提供用于抑制癌细胞生长的药物组合物，其包含所述酰胺衍生物作为有效成分。 根据本专利技术的一个方面，提供了式(I)的酰胺衍生物或其药学可接受的盐 其中 A是 R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、N-C1-6烷基或N-羟基酰氨基或者C-C1-6烷基反酰氨基(-NHCOC1-6)、羟基羰基(-COOH)、C1-6烷氧基羰基(-COOC1-6)、C1-6烷基，或者为被羟基、C1-6二烷基胺或杂环基团取代的C1-6烷基； R1是被1-5个X取代的芳基或杂环基团，或者是被芳基取代的C1-6烷基； R2是氢、羟基、C1-6烷氧基，或者是被C1-6烷氧基或杂环基团取代的C1-6烷氧基； R3是氢、-COOH、C1-6烷氧基羰基，或者是N-未被取代的酰氨基或者N-被Y取代的酰氨基； na和nb各自为0-6的整数；其中 X是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、(一卤代、二卤代或三卤代)甲基、巯基、C1-6烷硫基、丙烯酰氨基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6二烷基氨基，或者为被Z取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，条件是当X的数量为两个或更多个时，X基团可以稠合在一起形成环结构； Y是羟基、C1-6烷基，或者是被Z取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基含有1-4个选自N、O、S、SO和SO2的基团；并且 Z是C1-6烷基、芳基或杂环基团，所述芳基基团为C5-12单环或双环芳族基团，所述杂环基团为含有1-4个选自N、O、S、SO和SO2的基团的C5-12单环或双环的芳族或非芳族基团，并且所述芳基和杂环基团是未取代的，或者被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6单烷基氨基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的酰胺衍生物或其药学可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ａ是＊＊＊，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立为氢、卤素、Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基或Ｎ－羟基酰氨基或者Ｃ－Ｃ↓［１－６］烷基反酰氨基（－ＮＨＣＯＣ↓［ １－６］）、羟基羰基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基（－ＣＯＯＣ↓［１－６］）、Ｃ↓［１－６］烷基，或者为被羟基、Ｃ↓［１－６］二烷基胺或杂环基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↓［１］是被１－５个Ｘ取代的芳基或杂环基团，或者是被芳 基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↓［２］是氢、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基，或者是被Ｃ↓［１－６］烷氧基或杂环基团取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；　Ｒ↓［３］是氢、－ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，或者是Ｎ－未被取代的酰氨基或者Ｎ－被Ｙ取 代的酰氨基；　ｎ↓［ａ］和ｎ↓［ｂ］各自为０－６的整数；其中：　Ｘ是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、（一卤代、二卤代或三卤代）甲基、巯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、丙烯酰氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１ －６］烷氧基、芳氧基、Ｃ↓［１－６］二烷基氨基，或者为被Ｚ取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，条件是当Ｘ的数量为两个或更多个时，Ｘ基团可以稠合在一起形成环结构；　Ｙ是羟基、Ｃ↓［１－６］烷基，或者是被Ｚ取代的Ｃ↓［１－６］烷基 ，所述Ｃ↓［１－６］烷基含有１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的基团；并且　Ｚ是Ｃ↓［１－６］烷基、芳基或杂环基团，所述芳基基团为Ｃ５－１２单环或双环芳族基团，所述杂环基团为含有１－４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］的基团的Ｃ ↓［５－１２］单环或双环的芳族或非芳族基团，并且所述芳基和杂环基团是未取代的，或者被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］单烷基氨基和Ｃ↓［１－６］二烷基氨基的取代基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李光玉，车美英，金美罗，郑煐熹，李昌坤，金世永，房极赞，朴范雨，崔甫任，蔡渊汀，高美英，金汉卿，安永吉，金孟燮，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]