用于制备促性腺激素释放激素受体拮抗剂的方法技术

本发明专利技术涉及促性腺激素释放激素（“ＧｎＲＨ”）（还称为促黄体生成激素释放激素（“ＬＨＲＨ”））受体拮抗剂的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备促性腺激素释放激素(“GnRH”)(还称为促黄体生成激素释放激素(“LHRH”))受体拮抗剂的制备方法。
技术介绍
GnRH为由下丘脑释放的十肽。GnRH在垂体前叶中活化GnRH受体。GnRH受体的活化引发了促卵泡激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的释放。FSH和LH在两性的生殖腺中刺激性类固醇的生物合成和释放。通常仅仅存在特定性激素依赖的病症，这将有利于防止GnRH受体的活化，这是合乎需要的。例如，GnRH受体的抑制可导致性类固醇产生的大大降低，这可随后缓和性激素依赖型病症，例如前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或原发性多毛症。此外，预防GnRH受体活化还将有利于其它情况，例如在体外受精过程某些瞬间期间，可以防止LH释放高潮。当前市售的GnRH治疗学为以两种方式的一种显示受体拮抗作用的肽。第一种通过GnRH受体过度拮抗。当GnRH受体在释放中受刺激时，产生促性腺激素、FSH和LH的正常释放。在常规刺激下，受体变得钝化并且总体效果为GnRH受体抑制。过度拮抗方法在某种程度上不受欢迎，这是因为通过这种方法的抑制可能需要达两周以出现在人类患者中。由于初步激素刺激阶段，这种延迟期间通常增加疾病症状。这种现象被称为突然发作。受体抑制的第二种方法是通过使用肽拮抗剂直接拮抗GnRH受体。这导致血浆LH浓度的立即下降。然而如上所述，导致GnRH受体阻断的当前药物全是肽。因而其不能口服使用并且必须通过例如静脉、皮下或肌肉注射等肠胃外方式给药。因此，可以口服给药的GnRH拮抗剂将具有重要意义。因此基于如上所述，显然GnRH受体拮抗剂有用，并且非常需要研制新的GnRH受体拮抗剂。美国专利申请号60/580,640，其说明书以其全文并入此处，教导了此处定义的式II和IV化合物可用作GnRH受体拮抗剂。然而，需要用于大规模生产这种化合物的高效方法。专利技术概述 本专利技术提供的方法包括在碱的存在下在有机溶剂中使式I化合物 其中A为芳基或杂芳基，每个任选被取代；R1、R2、R3和R4独立地为H或任选取代的烷基；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应， 其中D为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时彼此独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式II化合物或其药学上可接受的盐 其中B为(CR13R14)k-D。本专利技术进一步包括以下方法，包括在碱的存在下在有机溶剂中使式III化合物 其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应，其中D为杂环烷基或杂芳基，每个任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代； k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式IV化合物或其药学上可接受的盐 本专利技术还包括式III化合物 其中R1为H或烷基；R9和R10独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；R31为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、NR22R23、CR24(CF3)2、JR22或C(＝O)R22，其中J为O或SOm，其中m为0、1或2；R22和R23独立地为H、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、芳基或杂烷基，每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂烷基任选被取代，或者R22和R23与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S，任选被R20-E-R21取代，其中E为O、N、NR21或SOm；R20和R21独立地为H、C1-C3烷基或杂烷基，或者R20和R21与其所连接的原子一起形成环或杂环基，例如C3-8元环，并且杂原子选自O、N和S；并且R24为H或OH。专利技术详述 在一个实施方案中，本专利技术包括在碱的存在下在有机溶剂中使下式I化合物 其中A为芳基或杂芳基，每个任选被取代；R1、R2、R3和R4独立地为H或任选取代的烷基；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；与式Lg-(CR13R14)k-D化合物反应， 其中D为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被取代；Lg为卤素或OSO2R32，其中R32为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；k为0、1、2或3；并且R13和R14在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，由此形成式II化合物或其盐 其中B为(CR13R14)k-D。在一个实施方案中，D为任选取代的杂芳基。在另一实施方案中，D为任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在一个实施方案中，R13和R14在每次出现时独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，Lg为Br。在一个实施方案中，Lg-(CR13R14)k-D为6-溴甲基喹喔啉。在一个实施方案中，所述方法另外包括溴化6-甲基喹喔啉，由此形成Lg-(CR13R14)k-D。在一个实施方案中，溴化通过在回流下使用N-溴琥珀酰亚胺(“NBS”)(例如1.1当量)和四氯化碳(CCl4)中的偶氮二异丁腈(“AIBN”)(例如2.4摩尔％)进行。在一个实施方案中，所述方法还包括使4-甲基亚苯基-1，2-二胺与乙二醛反应，由此形成所述6-甲基喹喔啉。在一个实施方案中，所述碱包括碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。在一个实施方案中，所述溶剂包括丙酮、乙腈(“MeCN”)、二甲亚砜(“DMSO”)和四氢呋喃(“THF”)中的至少一种。在一个实施方案中，所述碱包括碳酸钾并且所述溶剂包括丙酮。在一个实施方案中，使用2当量的碳酸钾。在一个实施方案中，使用1当量的Lg-(CR13R14)k-D。在一个实施方案中，式I化合物具有以下结构 其中A为任选取代的芳基并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐的方法，＊＊＊Ⅱ其中Ｂ为（ＣＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］）↓［ｋ］－Ｄ，Ｄ为Ｈ、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被取代； ｋ为０、１、２或３；Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］在每次出现时独立地为Ｈ或任选取代的烷基，Ａ为芳基或杂芳基，每个任选被取代；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地为Ｈ或任选取代的烷基；并且Ｒ↓［５］ 、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地为Ｈ、烷基、烯基或炔基，每个烷基、烯基或炔基任选被取代；所述方法包括使式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ａ和Ｒ↓［１］－Ｒ↓［１ ２］如上所定义，与式Ｌｇ－（ＣＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］）ｋ－Ｄ化合物其中Ｄ、ｋ以及Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］定义如上，并且Ｌｇ为卤素或ＯＳＯ↓［２］Ｒ↓［３２］，其中Ｒ↓［３２］为烷基、芳基或氟代烷基，每个任选被取代；　 　在碱的存在下在有机溶剂中反应；并且如果需要的话将式Ⅱ化合物转化为药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AV贡查洛夫，G哈菲佐瓦，JR波托斯基，DM哈林，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]