代谢型谷氨酸受体吲哚增强剂制造技术

本发明专利技术涉及作为代谢型谷氨酸受体（包括ｍＧｌｕＲ２受体）增强剂的吲哚化合物，其用于治疗或预防与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精神病学疾病以及涉及代谢型谷氨酸受体的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】代谢型谷氨酸受体吲哚增强剂
技术介绍
兴奋性氨基酸L-谷氨酸(此处有时简称为谷氨酸)通过其许多受体 在哺乳动物中枢神经系统(CNS)内调节大部分兴奋性神经传递。兴奋 性氨基酸包括谷氨酸具有重要生理学价值，在多种生理学过程中起作 用，例如长期的增强(认知和记忆)、突触可塑性的形成、运动调控、 呼吸、心血管调节和感观知觉。谷氨酸通过至少两类已经明确的受体发挥作用。 一类由作为配体-门控离子通道的离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。通过iGlu受体的活化， 谷氨酸被认为调节CNS内两个连接神经元的突触中的快速神经传递。 受体的第二基本类型为G蛋白或第二信使连结的"代谢型"谷氨酸 (mGluR)受体。在生命的发展乃至整个生命过程中，两类受体不仅表 现为沿着兴奋性通路介导正常的突触传递，而且参与突触连接的修饰。 Schoepp, Bockaert和 Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald和Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)。本专利技术涉及mGlu受体，特别是mGluR2受体的增强剂。mGluR受 体属于III型G蛋白偶联受体(GPCR)超家族。GPCR的这类超家族中 包括钓离子感应受体、GABAB受体及外激素受体，其独特性在于它们 通过将效应物结合到受体蛋白的氨基末端部分而被活化。mGlu受体被 认为能够介导谷氨酸，所显示的调节细胞内信号转导途径的能力。Ozawa, Kamiya和Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998)。不论是谷氨酸，还 是其它神经递质，它们各自均已被证实集中在突触前和突触后以调节神 经递质的释放，或者修饰突触后神经递质的响应。目前，已经有八种mGlu受体被确证、克隆，并且已经报导了它们 的序列。基于其氨基酸序列的同源性、其对某种信号转导机制的实现能 力及其已知的药理学性质，它们被进一步分组。Ozawa, Kamiya和 Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998)。例如，第I组mGluR受体包括 mGlulR和mGlu5R，已知通过Gaq-蛋白激活磷酯酶C ( PLC )以导致磷 酸肌醇水解的增加和细胞内钙离子的活化。已经报导了几种能够活化第 I组mGlu受体的化合物，包括DHPG、 (R/S)-3,5-二羟基苯基甘氨酸。Schoepp, Goldworthy, Johnson, Salhoff和Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994); Ito等人,ke丽ep., 3, 1013 (1992)。第II组mGlu受体由两个区 别的受体，即mGluR2和mGluR3受体组成。发现它们都通过Gai-蛋白 活化与腺苷酸环化酶负耦合。这些受体可被选定化合物如1S,2S,SR,6S-2氨基双环并己烷-2,6-二羧酸酯活化。Monn等人，J. Med. Chem., 40,528 (1997); Schoepp等人，Neuropharmacol., 36, 1 (1997)。类似地， 第III组mGlu受体包括mGluR4、 mGluR6、 mGluR7和mGluR8，它们 均通过Gai与腺苷酸环化酶负偶合，并且可被L-AP4 ( L-(+)-2-氨基-4画 磷酰基丁酸)有效地活化。Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994)。逐渐清晰地发现，兴奋性氨基酸受体的调节(包含谷氨酸体系在 内)，通过改变谷氨酸的释放或突触后受体活化的改变，与多种神经病 学和一奇一申病学的疾病有关。例3口 Monaghan, Bridges和Gorman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365-402 (1989》 Schoepp和Sacann, Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994》Meldrum和Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387(1990)。这种谷氨酸功能失调的医学结果，将这些神经病学过程 的减少作为重要的治疗目标。专利技术概述本专利技术是涉及作为代谢型谷氨酸受体(包括mGLuR2受体)增强剂 的化合物，并且用于治疗或预防与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精 神病学疾病和与代谢型谷氨酸受体有关的疾病。本专利技术还涉及含有这些 化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗与代谢型 谷氨酸受体有关的疾病中的用途。本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和单一非对映体其中A为苯基或吡啶基 W选自下组(1 )-四唑基，(2) -C02H,(3) -NHSC^d—6烷基，(4) -NHS02-苯基，其中苯基未取代或者被C^烷基取代，和(5) -CONHCO-d-6烷基，(6) 氢； X选自下组(1 ) -O画，(2) -0-(:1-6烷基-，(3) -0^2—6烯基-,(4) 键，(5) -0-C3—7环烷基，(6) -口比咯烷誦，(7) -口底口定画，(8) -S-,(9) -O-苯基，其中苯基未取代或者被Cw烷基或卣素取代，U0)-S-苯基，其中苯基未取代或者被d-6烷基或卣素取代，和(11)苯基，其中苯基未取代或者被Cw烷基或卣素取代； Y选自下组 (1 ) -O-,(2) -NH(CO)-,和 (3 )键；Z1、 ZZ和ZS选自C、 N和O,由此与稠和的苯环一起形成吲咮基、二氢 吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并-恶唑基、苯并异-恶唑基或笨并三唑 基环；如果Z1、 Z"或ZS的化合价不允许这种取代，则Rh、 R化和Rk可以不存 在，并且独立地选自以下基团(1) 氩，(2) d—6烷基，其未取代或者被选自下组的取代基取代(a) 由素，(b) 羟基，(c) 苯基，其中笨基未取代或者l-5个独立地选自面素、氰 基、CF3、羟基、d—6烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷 基(pyrolidinyl)、吡咯基和Od-6烷基的取代基取代，(d) C3-7环烷基，其未取代或者被卣素、幾基或苯基取代，(e) 吡啶基，其未取代或者被卣素、C"烷基或苯基取代，(f) 萘基，其未取代或者被卣素、Cw烷基或苯基取代，(g) 四氢吡喃基，其未取代或者被卣素、C"烷基或苯基取 代，和(h) 异嚅唑基，其未取代或者被卣素、C^烷基或苯基取代，(i) -(20-(^-6烷基，和 (j) -030-^-6烷基，(3) Cw环烷基，其未取代或者被卣素、C!-6烷基、羟基或苯基取代，(4) 苯基，其中苯基未取代或者被1-5个独立地选自卣素、羟基、 氰基、CF3、 C"烷基和OCw烷基的取代基取代，其中d-6 烷基和Od—6烷基为直链或支链并且任选被1-5个囟素取代，(5) -03-(:1-6烷基，和(6) -(:00-(^-6烷基； 112选自以下基团(1) 氢，(2) 卤素，(3) 羟基，(4) 0-d—6烷基，(5) C2—6烯基，和(6) d-6烷基，其未取代或者被卣素、羟基或苯基取代； R"和R兆选自以下基团(1) 氢，(2) 卣素，(3) d-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示化合物及其药学上可接受的盐：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ａ为苯基或吡啶基；　Ｗ选自下组：　（１）－四唑基，　（２）－ＣＯ↓［２］Ｈ，　（３）－ＮＨＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基，　（４）－ ＮＨＳＯ↓［２］－苯基，其中苯基未取代或者被Ｃ↓［１－６］烷基取代，和　（５）－ＣＯＮＨＣＯ－Ｃ↓［１－６］烷基，　（６）氢；　Ｘ选自下组：　（１）－Ｏ－，　（２）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基－，　（３）－Ｏ －Ｃ↓［２－６］烯基－，　（４）键，　（５）－Ｏ－Ｃ↓［３－７］环烷基，　（６）－吡咯烷－，　（７）－哌啶－，　（８）－Ｓ－，　（９）－Ｏ－苯基，其中苯基未取代或者被Ｃ↓［１－６］烷基或卤素取代，　 （１０）－Ｓ－苯基，其中苯基未取代或者被Ｃ↓［１－６］烷基或卤素取代，和　（１１）苯基，其中苯基未取代或者被Ｃ↓［１－６］烷基或卤素取代；　Ｙ选自下组：　（１）－Ｏ－，　（２）－ＮＨ（ＣＯ）－，和　（３）键；　 　Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］选自Ｃ、Ｎ和Ｏ，由此与稠和的苯环一起形成吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或苯并三唑基环；　如果Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］或Ｚ↑［３］的化合价不允许这种取代，则Ｒ↑［１ ａ］、Ｒ↑［１ｂ］和Ｒ↑［１ｃ］可以不存在，并且独立地选自以下基团：　（１）氢，　（２）Ｃ↓［１－６］烷基，其未取代或者被选自下组的取代基取代：　（ａ）卤素，　（ｂ）羟基，　（ｃ）苯基，其中苯基未取代或者被１－ ５个独立地选自卤素、氰基、ＣＦ↓［３］、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基和ＯＣ↓［１－６］烷基的取代基取代，　（ｄ）Ｃ↓［３－７］环烷基，其未取代或者被卤素、羟基或苯基取代，　（ｅ）吡啶基，其未取代或者 被卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基取代，　（ｆ）萘基，其未取代或者被卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基取代，　（ｇ）四氢吡喃基，其未取代或者被卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或苯基取代，　（ｈ）异噁唑基，其未取代或者被卤素、Ｃ↓［１－６ ］烷基或苯基取代，　（ｉ）－ＣＯ－Ｃ↓［１－６］烷基，和　（ｊ）－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－６］烷基，　（３）Ｃ↓［３－７］环烷基，其...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP戈夫克，JM韦尼耶，T卡梅内卡，JH哈钦森，R普拉奇托，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]