治疗外周血管疾病、外周神经病和自主神经病的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过给予ｃＧＭＰＰＤＥ５抑制剂例如西地那非治疗外周血管疾病、外周神经病或自主神经病的方法。该方法特别适合于患有糖尿病性足部溃疡、Ｒａｙｎａｕｄ现象、肢端硬皮综合征、红细胞增多症、类风湿病、糖尿病性视网膜病和甲癣的患者。根据本发明专利技术，ｃＧＭＰＰＤＥ５抑制剂可以作为预防剂施用于易形成外周血管疾病、外周神经病或自主神经病的患者。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
交叉参考的相关申请本申请请求U.S.临时申请号60/215,065(2000年6月30日提交)和U.S.临时申请号60/219,029(2000年7月18日提交)的优先权，两者题目均为″治疗糖尿病性溃疡的方法″，两者的内容在此全文引入作为参考。糖尿病是一种严重且普遍的慢性疾病。研究预测1996年全球糖尿病流行的一亿两千万人将在2025年倍增至两亿五千万，这主要归因于老龄化、肥胖、久坐的生活方式和饮食结构的变化。许多严重和昂贵的并发症影响着患有糖尿病的个体，包括心脏病、肾衰和失明。然而，足并发症付出的代价最高。可以肯定所有下肢截肢的40-70％与糖尿病有关。此外，与糖尿病有关的下肢截肢总数的约85％是先发生足部溃疡。糖尿病患者处于恶化出现一种或多种足部溃疡的高危状态下，这是由该疾病形成的长期并发症导致的，其包括受损的神经官能(神经病)和/或局部缺血。局部组织缺血是导致糖尿病性足部溃疡的关键因素。除了大血管疾病以外，糖尿病患者在其皮肤灌注上受到至少两种其它途径产生的威胁。首先，涉及非管状动脉的途径，其通过动脉粥样硬化进程产生有害影响。其次，并且也许是更重要的，通过损害微循环控制机制(小血管疾病)的途径。通常，当机体部分遭受某些形式的创伤时，作为机体愈合机制，机体部分将经历增加血流量。当出现小血管疾病和局部缺血时，在许多糖尿病情况中，这种自然增加的血流明显减少。该事实，连同糖尿病患者在微循环系统中低水平的血流期间形成血栓(血栓形成)的趋势一起，被认为是溃疡发病机理的重要因素。神经病是糖尿病的另一种主要并发症。目前还没有成熟的治疗用于其症状性治疗或用于预防神经机能的进行性衰退。据估计在糖尿病中神经病的流行率变化多样，从低的5％到高的80％，主要归因于对神经病的多种定义和临床描述。然而，糖尿病患者中神经病的加合效应是公知的并且已见报导。神经病的作用很复杂。足部源感觉信息的丧失与足部区域上异常且持续的压力有关(感觉神经病)。运动神经病导致畸形，进一步增高足部承受的压力。在自主神经病中，汗腺神经支配的丧失导致皮肤干燥，其裂缝为感染侵入提供了环境条件。微循环血流的分布改变进一步导致自主机能障碍，使血流定向经过分路并离开营养型皮肤毛细管。就整体而言，这些因素，结合足部创伤，导致皮肤破裂和溃疡。科学家迄今没有确定糖尿病中导致神经损伤的机理，但可以肯定是由多因素造成的。这些因素包括遗传素质，代谢和血管异常，以及缺乏生长因子的微扰。外周神经系统对糖尿病的代谢作用的应答在I型和II型糖尿病之间似乎没有差异，它暗示这两种主要形式的糖尿病对治疗具有相似临床应答的可能性。对于神经病的恶化，似乎存在许多敏感性因子，但人们仍然不了解，这些因子在血糖过多(高血糖)存在下运转。科学家已经发现神经局部缺血涉及神经传导的发病机理。在试验糖尿病性神经病中，该领域的医师已经得出理论，降低一氧化氮(NO)水平可以导致神经血流减少。NO是一种具有宽谱代谢功能的短寿命原子团，包括血管紧张度的介导。NO的作用是由环鸟苷酸(cGMP)介导的。许多治疗性干预，全部都是提高NO的水平，已经显示出可以在导致NO水平降低的试验糖尿病神经病中增加神经血流和神经传导。cGMP PDE5抑制剂是已知的，例如柠檬酸西地那非，它是竞争性、有效和选择性的cGMP特异性磷酸二酯酶(PDE5)的抑制剂，一种导致cGMP降解的化合物。所以，此类抑制剂化合物提高细胞内一氧化氮衍生cGMP的浓度，由此增强NO的作用，西地那非在雄性勃起机能障碍的治疗中的功效归因于此。虽然近年来西地那非在勃起机能障碍治疗中的有益效果业已充分报导并公开，但这种化合物在糖尿病足部溃疡中的有效性完全是意外的。洛山矶加州大学的Stanley Korenman博士在男性糖尿病患者中进行的市售(西地那非)产品VIAGRATM(Pfizer)的控制研究的ReutersTM(路透社健康信息(Reuters Health Information)，2000年6月18日)的最新报告表示出用于勃起机能障碍治疗中的西地那非在糖尿病患者中应用的兴趣。然而，不曾报告过关于cGMP PDE5抑制剂在糖尿病足部溃疡治疗中的兴趣或关注。显然，此类抑制剂化合物的使用对患有糖尿病性足部溃疡的患者是一种非常有效的治疗。已知血管内皮释放NO并通过松弛血管平滑肌来调节局部血流。这种体系在糖尿病中被破坏，因此升高一氧化氮衍生cGMP的细胞内浓度(参见例如西地那非)被认为可以逆转患有糖尿病性足部溃疡患者的微血管病变，从而提高愈合速率。而本专利技术不受本专利技术的生理机制的这种理论局限，本专利技术人相信这样的机理，就是本专利技术人的西地那非给药可以增加溃疡四肢的供血并由此提高糖尿病性足部溃疡的愈合速率。因此，本专利技术的一个目的是提供一种治疗患有糖尿病性溃疡的患者的方法，其包括用有效量的cGMP PDE5抑制剂或其药物组合物治疗该患者。本专利技术的另一目的是为那些易感染糖尿病性溃疡的患者提供一种预防方法，并由此挽救许多糖尿病患者免遭有害作用和通常由糖尿病性足部溃疡导致的截肢的可能。此外，cGMP PDE5抑制剂或其药物组合物还可以与其它现在或者可能在将来用于上述病症治疗的治疗剂或疗法组合。本专利技术还提供cGMP PDE5抑制剂在制备用于糖尿病性溃疡治疗的组合物中的用途。本专利技术的概念内还包括治疗外周血管疾病，例如Raynaud现象，包括肢端硬皮综合征；自身免疫疾病，例如全身性红斑狼疮、类风湿病和糖尿病性视网膜病。本专利技术还将有益于外周和自主神经病或者任何由微血管疾病和直接大血管疾病导致的其它疾病实体。本专利技术的另一目的是指甲的甲癣(onychiomycosis)(真菌)感染的治疗。许多有效和选择性cGMP PDE5抑制剂是已知的且其活性很容易按照公开方法通过对多种来源的cGMP PDE酶的体外筛选来鉴定。因此，例如，在EPO 0463756，EPO 0526004，WO93/12095，WO94/05661，WO94/00453，WO95/19978和WO98/49166中描述了多种吡唑并嘧啶酮类化合物是cGMP PDE5抑制剂，这些文献的全部内容在此引入作为参考。本专利技术可以使用的一些cGMP-PDE5抑制剂包括，例如，5-(2-乙氧基-5-吗啉乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1-6-二氢-7H-20吡唑并嘧啶-7-酮；5-(5-吗啉乙酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1-，6-二氢-7H吡唑并嘧啶-7-酮；5--1，6-二氢-1-甲基-3丙基吡唑并嘧啶-7-酮；5--1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢7H-吡唑并嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5-苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H吡唑并嘧啶-7-酮；5-(2-乙氧基-5苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并嘧啶-7-酮；5-(5--2-n-丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1-，6-二氢-7H-吡唑并嘧啶-7-酮；5--1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并嘧啶-7-酮；5--1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H吡唑并嘧啶-7-酮，3-乙基-5--2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(2-吡啶基甲基)-6，7-二氢-2H-吡唑并嘧啶-7-酮，和3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗选自外周血管疾病、外周神经病和自主神经病类型疾病的方法，该方法包括施用有效量的含有ｃＧＭＰ ＰＤＥ５抑制剂或其衍生物或盐的药物组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RE伍德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]