用作尿-选择性α**肾上腺素能受体阻滞剂的羧酰亚胺衍生物制造技术

新型羧酰亚胺（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｅ）衍生物，它可选择性抑制与α↓［１Ａ］肾上腺素能受体的结合，已知这种受体在良性前列腺增生的治疗中是重要的。本发明专利技术的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些新型羧酰亚胺(carboximide)衍生物，它可选择性抑制与α1A肾上腺素能受体的结合，已知这种受体在良性前列腺增生的治疗中是重要的。本专利技术的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生。本专利技术还涉及合成这种新型化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物、以及用所述化合物治疗良性前列腺增生的方法。
技术介绍
良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非恶性增大，它是男性最常见的良性肿瘤。所有65岁以上男性中约有50％患有一定程度的BPH且这些男性中有三分之一具有和膀胱出口堵塞这样的临床症状(Hieble和Calne，Fed.Proc.，1986；452601)。世界范围内，50岁以上男性中前列腺的良性和恶性疾病造成的外科手术比任何其它器官的疾病都要多。通常认为BPH有两种组成部分，静态和动态组成部分。静态组成部分(staticcomponent)是由于前列腺的增大所致，这可导致尿道受压和尿从膀胱的流动受阻。动态组成部分(dynamic component)是由于膀胱颈和前列腺本身的平滑肌紧张性增加(这会妨碍膀胱的排空)，它受α1肾上腺素能受体(α1-AR)调节。可用于BPH的医学治疗可不同程度地涉及这些组成部分的程度，并且扩展了治疗的选择性。手术治疗针对BPH的静态组成部分，包括前列腺的经尿道切除术(TURP)、开放性前列腺切除术、球囊扩张术、热觉过敏、固定模移植片和激光消融术。尽管TURP是治疗BPH患者的金牌方法，但约有20-25％的患者没有令人满意的长期效果(Lepor和Rigaud，J.Urol.，1990；143533)。一些其它的风险包括术后尿道感染(5-10％)、一定程度的尿失禁(2-4％)以及再次手术(15-20％)(Wennberg等，JAMA，1987；257933)。除了手术治疗，一些药物疗法也着眼于这种病症的静态组成部分。非那雄胺(Proscar，Merck)就是一种治疗症状性BPH的方法。这种药物是5α-还原酶的竞争性抑制剂，该酶负责在前列腺中将睾酮转变为二氢睾酮(Gormley等，N.Engl.J.Med.，1992；3271185)。二氢睾酮似乎是前列腺生长的主要的促细胞分裂剂，抑制5-α-还原酶的药剂可减小前列腺的大小并促进尿液流过前列腺尿道。尽管非那雄胺是有效的5α-还原酶抑制剂并可使二氢睾酮的血清和组织浓度显著降低，但它在治疗症状性BPH时效果一般(Oesterling，N.Engl.J.Med.，1995；33299)。非那雄胺的效果需要6-12个月才能显现，对许多男性而言临床改善非常小。由于5α-还原酶抑制剂在及时缓解症状和尿动力学缓解方面效果有限，临床上已经在考虑其它药理方法。BPH的动态组成部分可使用肾上腺素能受体阻滞剂(α1-AR阻滞剂)来处理，它通过在前列腺自身中降低平滑肌紧张性发挥作用。α1-肾上腺素能受体拮抗剂似乎有效得多并可及时改善个人症状，因此是优选的控制良性前列腺肥大的方法。α1-肾上腺素能受体还存在于血管中并在调节血压中发挥重要作用。因此，α1-肾上腺素受体拮抗剂特别重要，它们最初是作为抗高血压药开发出来的，并有可能对脂质功能障碍和胰岛素耐药性具有有益效果，脂质功能障碍和胰岛素耐药性通常与原发性高血压有关。将α1-AR拮抗剂用于治疗BPH与其降低前列腺平滑肌紧张性从而缓解阻塞症状的能力有关。全身都存在的肾上腺素能受体在控制血压、鼻充血、前列腺功能和其它过程中发挥主要作用(Harrison等，Trends Pharmacol.Sci.，1991；1262)。有许多克隆的α1-AR受体亚型α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR(Bruno等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1991；1791485；Forray等，Mol.Pharmacol.，1994；45703；Hirasawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993；195902；Ramarao等，J.Biol.Chem.，1992；26721936；Schwinn等，JPET，1995；272134；Weinberg等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994；2011296)。许多实验室已经通过功能、放射性配体结合和分子生物学技术表征了人前列腺中的α1-AR(Forray等，Mol.Pharmacol.1994；45703；Hatano等，Br.J.Pharmacol，1994；113723；Marshal等，Br.J.Pharmacol.1992；11259；Marshal等，Br.J.Pharmacol.，1995；115781；Yamada等，Life Sci.，1994；541845)。这些研究为支持以下概念提供了证据，即α1A-AR亚型构成了人前列腺平滑肌中α1-ARS的主要部份以及在该组织中调节收缩。这些发现提示，开发亚型-选择性α1A-AR拮抗剂可能得到在BPH的治疗中有治疗效果并具有降低的副作用的药剂。为治疗BPH导致的症状性膀胱出口堵塞已经研究了许多α1-AR阻滞剂(特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪)，而特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)被最广泛地研究。尽管α1-AR阻滞剂可被很好的耐受，但有约10-15％的患者发生临床不利事件。该类所有成员的不良效果是类似的，以体位性低血压为最常见的副作用。α1-AR阻滞剂能更快地起作用。然而，它们的疗效一般，这是通过症状记分的改善和峰值尿流速测得的。(Oesterling，N.Engl.J.Med.，1995；33299)。和这些药物有关的血管性副作用(例如体位性高血压、头晕、头痛等)是由于对前列腺α1-肾上腺素能受体和血管α1-肾上腺素能受体缺乏选择性作用。显然，对前列腺α1-肾上腺素能受体有固有的更强选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂能更有效地提高尿动力效果。这将研究重点集中于前列腺-选择性α1-肾上腺素能受体拮抗剂，这种拮抗剂可改善尿动力却没有现有药物的副作用。文献中有许多关于与α，ω-二羧基酰亚胺衍生物有关的药理学活性的描述。Eur.J.Med.Chem.Chemica Therapeutica；1977；12(2)173，J.Indian.Chem.Soc.，1978；LV819；J。Indian Chem.Soc.，1979；LVI1002讨论了这些具有CNS和抗高血压活性的衍生物的合成。其它参考资料如美国专利号4,524,206；4,598,078；4,567,180；4,479,954；5,183,819；4,748,240；4,892,943；4,797,488；4,804,751；4,824,999；4,957,913；5,420,278；5,330,762；4,543,355和PCT申请号WO 98/37893；WO 93/21179也描述了这些化合物的CNS和抗高血压活性。没有提到这些化合物的肾上腺素能受体阻滞活性，因此也没有提到它们治疗BPH的应用。J.Med.Chem.，1983；26203报道了一些丁螺环酮类似物的多巴胺和α1-肾上腺素能活性。EP 078800讨论了嘧啶二酮、嘧啶三通和三嗪二酮衍生物的α1-肾上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅰ所示结构的化合物＊＊＊式Ⅰ及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、Ｎ－氧化物、前药、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物，其中，Ｘ选自＊＊＊其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点 键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；Ｗ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ａ是－（ＣＨ↓［２］）ｍ－，－ＣＨ↓［２］＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－＊－；其中，ｍ是整数２、３或４之一； Ｒ↓［１１］独立选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、直链或支链低级（Ｃ↓［１－６］）烷基、低级（Ｃ↓［１－６］）烷氧基和低级（Ｃ↓［１－６］）全卤烷基；Ｙ选自＊＊＊Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自Ｈ，ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ↓［ ２］，Ｃｌ，Ｆ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＲ↓［３］，ＣＯＲ↓［３］，ＯＣＯＲ↓［３］，ＣＯＯＲ↓［３］，ＮＨ↓［２］，Ｎ（Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］），低级（Ｃ↓［１－４］）烷基，低级（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，低级（Ｃ↓［１－４］）烷硫基，低级（Ｃ↓［１－４］）全卤烷基，低级（Ｃ↓［１－４］）全卤烷氧基，被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ或ＯＲ↓［３］之一或多个取代的低级（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ↓［３］，低级（Ｃ↓［１－４］）烷基，被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ或ＯＲ↓［３］之一或多个取代的低级（Ｃ↓［１－４］）烷基，其中，Ｒ↓［３］选自Ｈ，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和全卤烷基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立选自Ｈ，ＣＨＯ，取代或未取代的低级（Ｃ↓［１－４］）烷基，低级（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，ＣＯＲ↓［３］，ＣＯＯＲ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ↓［３］）↓［２］，ＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨＯ和（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＯＲ↓［３］，其中，Ｒ↓［３］与上面的定义相同；Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立选自Ｈ，ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，Ｃｌ，Ｆ，Ｂｒ，Ｉ，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级（Ｃ↓［１－４］）烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，（Ｃ↓［３－６］）环烷氧基，ＮＨ↓［２］，Ｎ－低级（Ｃ↓［１－４］）烷基氨基，Ｎ，Ｎ－二－低级（Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：M萨尔曼，GC亚达弗，S沙马，GS卡普科蒂，A楚格，JB古普塔，N阿南德，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]