用于减少注射引起的皮肤反应的肾上腺素能受体激动剂和填充剂的可注射组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种可注射组合物，其包括填充剂或肉毒杆菌毒素以及肾上腺素能受体激动剂，该组合物可以用于减轻、减小或避免由注射引起的皮肤反应，特别是发红、瘀斑、瘀伤、流血、红斑、水肿、坏死、溃疡、肿胀和/或炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及外科手术及皮肤病学领域。本专利技术涉及ー种可注射的组合物，其包括肾上腺素能受体激动剂(优选地为溴莫尼定)和填充剂(优选地为透明质酸)。本专利技术用于预防和/或治疗由美容手术引起的表面瘀伤及流血。
技术介绍
表面瘀伤及较小程度的流血是很多美容手术(包括皮下填充剂注射、肉毒杆菌毒素注射及镭射磨皮)的常见结果，报告显示平均约占手术时间的三分之一。而抽脂木、丰胸术/胸部提升、面部拉皮以及腹壁整形术等外科手术中会出现更严重的瘀伤。由于填充剂的皮下或皮内注射造成血管损伤或血管壁破裂而引起的瘀斑、瘀伤、血液成分渗出会马上导致炎症、发红以及水肿，这些继发性即时反应的处理是大家尤其关心的问题。尽管一般认为发红、皮肤红斑、瘀伤及流血不是大问题，但是大多数的医师会在手术前提醒病人为这些可能发生的症状作好准备。特别地，医师们通常会注意不在手术前和手术后使用阿司匹林或其它抗凝血药物，而是在手术后立即大量使用冰袋，同时常常使用山金车(一种用于促进愈合的草药)。这种缺陷常常会让ー些病人沮丧，尤其是那些进行美容手术的病人。特别是对于瘀伤/流血的结果，医师们报告指出，病人们最关注的一个问题是出现瘀伤时的停エ期，当出现瘀伤时，病人们更愿意待在家里，而不是返回工作及參加社交活动。因此，需要减轻美容或外科手术中(尤其是注射填充剂时)出现的瘀伤/流血。本专利技术经申请人证明，肾上腺素能受体激动剂与填充剂一起注射可以减少由于注射引起的皮肤反应的发生。
技术实现思路
本专利技术提供了ー种由大量肾上腺素能受体激动剂(优选称为溴莫尼定的产品)和填充剂或肉毒杆菌毒素(优选地为透明质酸)组成的组合物。所述组合物全身性给药于需要的个体。本专利技术提供了大量的肾上腺素能受体激动剂(优选称为溴莫尼定的产品)与肉毒杆菌毒素或填充剂(优选地为透明质酸)的结合在需要的个体中的使用。本专利技术提供了ー种方法，用于减轻、減少或避免特别是美容手术中的瘀伤以及较 小程度地减轻、減少或避免流血，其通过给需要的个体提供包含皮肤填充剂(优选地为透明质酸)以及大量的肾上腺素能受体激动剂(优选称为溴莫尼定的产品)实现。第一方面，本专利技术涉及一种组合物，其包括-填充剂或肉毒杆菌毒素； -肾上腺素能受体激动剂。通过本专利技术的描述可以清楚地了解，本专利技术主要用于预防及治疗皮肤缺陷，特别是那些由于皮肤老化(褶皱、皱纹、皮肤凹陷，……)或者皮肤损伤(疤痕，……)造成的皮肤缺陷。在过去的几年里，皮肤缺陷的治疗已经获得巨大的关注。结果，人们提出了皮内或皮下注射的化合物。作为首选，可以局部注射能够引起肌肉麻痹或收缩的肉毒杆菌毒素。或者在优选实施例中，可以注射填充剂。填充剂一般定义为能够填充皮肤组织的生物材料。所述要求保护的可注射组合物也可以定义为“皮肤填充剂”(dermal filler),该组合物包含在水性介质中的所述填充剂，并表现出填充性质。 在这种情况下，ー些化合物如聚丙烯酰胺凝胶、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)颗粒或硅酮都可以使用。最优选的化合物是可再吸收的分子，如透明质酸、胶原蛋白、藻酸盐、右旋糖酐、弹性蛋白(elastine)或聚氨酯凝胶。透明质酸或透明质酸盐(hyaluronate)是ー种广泛分布在结缔组织、上皮组织以及神经组织中的不含硫的粘多糖。它是细胞外基质的主要成分之一。其显著有助于细胞增殖及细胞迁移。它对皮肤含水量及皮肤弹性起重要作用。随着年龄增大，透明质酸的含量及质量水平都不断下降，从而导致皮肤干燥和皱纹。透明质酸是ー种天然形成的生物聚合物，它在水中会形成高粘度溶液。因此，它作为ー种药剂产品得到广泛应用。另外，由于未观察到任何免疫原性反应，该种化合物被认为是非常安全的。到目前为止，只出现了极少不良事件。因此，有利地，填充剂为透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，特别是其钠盐或钾盐。透明质酸能够以不同的形式使用它的盐、它的衍生物，如线性形式或交联的酯类或酰胺类化合物。特别地，其分子量(一般在500kDa-5000kDa之间)及交联度取决于其应用，特别是取决于需要填充的皱纹的深度。所述要求保护的组合物的第二个成分是肾上腺素能受体激动剂。已知肾上腺素能受体激动剂能够绑定和激活肾上腺素能受体。本领域中众所周知的是，肾上腺素能受体包括α和β受体。二十世纪七十年代，在α肾上腺素能受体中区分出α I和α 2受体。同一年代，发现α 2出现在血管平滑肌上并显不出对血管收缩反应(vasoconstrictor response)的介导(“免况ァof functionalCi1- and a 2~adrenoceptors (功能性 Ct1 和 α 2 肾上腺素能受体亚型)” JR Docherty;European Journal of Pharmacology 361 (1998) 1-15) 因此，表现出 α 肾上腺素能激动性(a adrenergic agonism)特别是α 2肾上腺素能激动性的分子具有周围血管收缩活性。在要求保护的组合物中使用的激动剂可以指向α和/或β受体。不过，由于可能存在副作用，最好不使用表现出β肾上腺素能激动性的分子。在本申请的余下部分中，对β肾上腺素能受体不具有亲和カ的分子将命名为“α肾上腺素能受体激动剤”。在α受体中,所述激动剂可以是α I受体和α 2受体两者的激动剂,或者可以是特别针对α I或α 2受体的激动剂。优选地，选定的分子对α 2的亲和カ比对α I受体的亲和力強，并且在本申请的余下部分中将通常被命名为“ α 2肾上腺素能受体激动剤”。在优选实施例中，所述肾上腺素能受体激动剂为α 2肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定。α 2肾上腺素能受体的激动剂已经用于治疗很多问题，包括高血压、充血性心脏衰竭、心绞痛、痉挛、青光眼、腹泻，以及抑制麻醉剂戒断症状(J. P. Heible和R. R.RuffoIo， Therapeutic Applications οι Agents Interacting with a—Adrenoceptors(与α肾上腺素能受体相互作用的因子的治疗应用)，Progress in Basic and ClinicalPharmacology(《基础和临床药通学进展》),第8卷，180-206页,P. Lomax和E. S. VesellEd. , Karger,1991)。尽管已有贴剂，但是肾上腺素能受体激动剂(如可乐定)主要采用ロ服。已知CI2激动剂介导病人的中心及周围血管收缩。特别地，已知在受到寒冷或压カ的刺激吋，α 2肾 上腺素能受体激动剂会引起周边动脉的血管收缩。很多病人讲述了使用溴莫尼定来治疗眼睛问题及眼部疾病。在加拿大专利CA2326690中，描述了仅在眼睛中局部使用该眼科药物来治疗眼部疾病。如上所述，本专利技术范围中最优选的化合物是(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-ニ氢-IH-咪唑-2-基)-胺((5-Bromo-quinoxalin-6-yI) - (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-yI)-amine)(一般称为溴莫尼定)及其药学上可接受的盐，特别是酒石酸盐。其他已知的能够用于本专利技术中的α 2肾上腺素能受体激动剂化合物是可乐定、apo ロ」.乐足 kapoclonidine;。更普遍地说，其他的α本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.29 US 61/213,3221.一种可注射组合物，其包括 -填充剂或肉毒杆菌毒素； -Ct肾上腺素能受体激动剂。2.根据权利要求I所述的组合物，其中肾上腺素能受体激动剂是α2肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定。3.根据权利要求I或2所述的组合物，其中所述填充剂是透明质酸。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包括麻醉剂，优选地为利多卡因。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括 -填充剂，优选地为ΗΑ，其占组合物重量的1%-2. 5% ； -肾上腺素能受体激动剂，优选地为溴莫尼定，其占组合物重量的0.0001%-1% ； -可选的麻醉剂，其占组合物重量的O. 01%-3%。6.一种试剂盒，其包括注射器并包括前述任一权利要求所述的组合物。7.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物或权利要求6所述的试剂盒，其用于预防或治疗皮肤缺陷，特别是褶皱、皱纹、皮肤凹陷和疤痕...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·博科伦，F·布鲁耐尔，B·贺巴爵，C·维拉德，
申请(专利权)人：思马特斯，盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：