胺衍生物及其在β2肾上腺素受体介导的疾病中的用途制造技术

本发明专利技术披露了式（Ⅰ）化合物，其中ｋ、Ａｒ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ａ、Ｄ、ｍ和Ｅ如在说明书中所定义，本发明专利技术披露了所述化合物的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胺衍生物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途(例如，它们在β2肾上腺素受体介导的病症(diseasestate)中的用途)。
技术介绍
肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即α和β。将这些亚家族进一步分成亚型，其中β亚家族具有至少3个成员β1、β2和β3。β2肾上腺素受体(以下称为β2受体)主要表达在平滑肌细胞上。 激动气道平滑肌上的β2受体，这引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，β2激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋甲胆碱和卡巴胆碱。将β2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文献中已对此进行了详尽的评论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(national guideline)中(British Guideline on the Management of Asthma，NICE guideline No.12 onthe Management of COPD)。 β2激动剂分类成短效或长效β2激动剂。短效β2激动剂(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效β2激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(Kips and Pauwels，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001，164，923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。 现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA，具有狭窄的安全限度，并且与β2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效缓慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes，Nature Reviews，2004，3，831-844)。已通过噻托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(Koumis and Samuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。 从WO 92/08708、WO 93/23385和WO 97/10227获知了具有双重β2受体和多巴胺(D2)受体激动剂性质的苯并噻唑酮衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物及其可药用盐 其中 Ar为 R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自独立地为氢或C1-6烷基； A为CH2、C(O)或S(O)2； D为氧、硫或NR8； E为键、CR63R64、CR63R64CR65R66、CR63R64CR65R66CR67R68或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70； R63和R64独立地为氢、C1-4烷基；以及，当D为氧时，R63和R64也可为氟； R65、R66、R67、R68、R69和R70独立地为氢、氟或C1-4烷基； k为0或1； m为0至3的整数； R6为基团-(X)p-Y-(Z)q-R10，或R6为α-或β-支化的C3-12烷基(任选地被如下基团取代卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6卤代烷氧基、羟基、NR58R59、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12环烷基或R60)； X和Z独立地为任选地被下列基团取代的C1-6亚烷基卤素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基或二-C1-6烷基氨基磺酰基； p和q独立地为0或1； Y为键、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；条件是当p为0时，Y不是硫； M为C(O)、NR51或CR52R53；但当R6为C1-6烷基时，则M不是CH2或NR51； R8为氢或C1-6烷基； R9为氢或C1-6烷基； R10为氢，或R10为任选地含有选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和3-至12-元环环系，所述环系任选地被下列基团取代卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或任选地含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和4-至7-元单环环系，所述单环环系本身任选地被下列基团取代卤素、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-6烷氧基； R7为任选地被下列基团取代的5-至14-元芳族或杂芳族环系卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-6烷基(任选地被卤素或-NR24R25取代)、C1-6烷氧基(任选地被卤素或-NR26R27取代)、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、C1-6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-C(O)O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-6烷基-R34或苯基或5元杂芳族环或6元杂芳族环(各自任选地被卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR35R36取代)； R24、R25、R26、R27、R28、R29、R58和R59独立地为氢或C1-6烷基； R30为氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基或NR31R32-C2-6亚烷基-； R31和R32独立地为氢或C1-C6烷基，或R31和R32与它们连接的氮原子一起形成任选地含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-至6-元饱和杂环； R33为氢、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基或NR37R38-C2-6亚烷基-； R34为饱和的5-或6-元含氮环； R35和R36独立地为氢或C1-6烷基； R37和R38独立地为氢或C1-6烷基，或R37和R38与它们连接的氮原子一起形成任选地含有选自氮和氧的额外环杂原子的4-至6-元饱和杂环； R60为含有环氮(任选地被C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ａｒ为：　＊＊＊　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［４’］和Ｒ↑［５’］各自独立地为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ａ为ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ） 或Ｓ（Ｏ）↓［２］；　Ｄ为氧、硫或ＮＲ↑［８］；　Ｅ为键、ＣＲ↑［６３］Ｒ↑［６４］、ＣＲ↑［６３］Ｒ↑［６４］ＣＲ↑［６５］Ｒ↑［６６］、ＣＲ↑［６３］Ｒ↑［６４］ＣＲ↑［６５］Ｒ↑［６６］ＣＲ↑［６７］Ｒ↑［６８］或ＣＲ↑［６３］Ｒ ↑［６４］ＣＲ↑［６５］Ｒ↑［６６］ＣＲ↑［６７］Ｒ↑［６８］ＣＲ↑［６９］Ｒ↑［７０］；　Ｒ↑［６３］和Ｒ↑［６４］独立地为氢、Ｃ↓［１－４］烷基；以及，当Ｄ为氧时，Ｒ↑［６３］和Ｒ↑［６４］也可为氟；　Ｒ↑［６５］、Ｒ↑［６６］ 、Ｒ↑［６７］、Ｒ↑［６８］、Ｒ↑［６９］和Ｒ↑［７０］独立地为氢、氟或Ｃ↓［１－４］烷基；　ｋ为０或１；　ｍ为０至３的整数；　Ｒ↑［６］为基团－（Ｘ）↓［ｐ］－Ｙ－（Ｚ）↓［ｑ］－Ｒ↑［１０］或Ｒ↑［６］为α－或β－支化的Ｃ↓［３－ １２］烷基，所述烷基任选地被下列基团取代：卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［２］－、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、羟基、ＮＲ↑［５８］Ｒ↑［５９］、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ↓［３－１２］环烷基或Ｒ↑［６０］；　Ｘ和Ｚ独立地为任选被下列基团取代的Ｃ↓［１－６］亚烷基：卤素、三氟甲基、氨基（ＮＨ↓［２］）、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基、二－Ｃ↓［ １－６］烷基氨基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、氨磺酰基（－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］）、Ｃ↓［１－６］烷基氨基磺酰基或二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基磺酰基；　Ｐ和ｑ独立地为０或１；　Ｙ为键、氧、硫、ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）或ＮＲ↑［９］；条 件是当ｐ为０时，Ｙ不是硫；　Ｍ为Ｃ（Ｏ）、ＮＲ↑［５１］或ＣＲ↑［５２］Ｒ↑［５３］；但当Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１－６］烷基时，则Ｍ不是ＣＨ↓［２］或ＮＲ↑［５１］；　Ｒ↑［８］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［９］为氢或Ｃ↓［１－６］烷 基；　Ｒ↑［１０］为氢或Ｒ↑［１０］为任选地含有选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的３－至１２－元环系，所述环系任选地被下...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：莉莲阿尔卡拉斯，罗杰V邦纳特，斯蒂芬康诺利，安东尼R库克，阿德里安费希尔，亚历山大汉弗莱斯，皮奥特劳伯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]