具有α肾上腺素能阻断效应的取代喹唑啉化合物的制备和应用制造技术

本公开涉及α肾上腺素能受体调节剂和其药学可接受的盐和前药、其化学合成、和所述化合物用于治疗和／或管理高血压、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生以及其中调节α肾上腺素能受体有益的任何其他疾患的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有a肾上腺素能阻断效应的取代喹唑啉化合物的制备和应用 相关申请本申请要求2006年8月8日提交的美国临时专利申请第60/836,643号 的权益，其全部内容在此通过引用并入。领域本公幵涉及a肾上腺素能受体调节剂和其药学可接受的盐和前药、其 化学合成、和所述化合物用于治疗和/或管理高血压、心力衰竭、前列腺炎 和/或良性前列腺增生的用途。背景多沙唑嗪(Cardura②)被认为是通过与肾上腺素能受体相互作用，最特别 地通过a亚型的拮抗作用改善心血管末端的治疗剂，因此其常用名为a阻 断剂。因此，多沙唑嗪属于一大类这种试剂，所述试剂包括特拉唑嗪 (Hytrin )、阿夫唑嗪(alfososin， Uroxatraf)、坦洛新(Flomax㊣)和a选择性类 的第一个批准成员哌唑嗪(Minipress 不同试剂部分基于对肾上腺素能a 亚型的选择性特征而具有药理学差异。这因此被认为解释了观察到的尿选 择性的原因，所述尿选择性已赋予一些试剂在治疗良性前列腺增生(BPH) 中的优先性。高血压的治疗已经日益转向复方用药，因为所述疾病具有异 源起源。这反映在响应单一治疗中大的患者间差异性。共施用抗高血压治 疗被认为具有几种好处，包括增强的效力、耐受性、顺应性和在某些情况 下生物化学变量的可能有益变化，例如脂谱(lipid profiles)的改善。当a阻 断剂和钙通道阻断剂或血管紧张肽转变酶抑制剂一起施用时，已经观察到 协同效应。认为a阻断剂抵消观察到的P肾上腺素能阻断剂的副反应—— 包括对高密度脂蛋白和血清甘油三酯水平的缓和效应。33阿夫唑嗪 坦洛新专利技术概述本文描述的是氖化a肾上腺素能受体调节剂。在一个实施方案中，氖 富集出现在所述调节剂上的特定位置。在一个实施方案中，所述氖富集不 少于约1%。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约10%。在进一步 的实施方案中，所述氘富集不少于约20%。在进一步的实施方案中，所述 氘富集不少于约50%。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约70%。 在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约80%。在进一步的实施方案 中，所述氘富集不少于约90%。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少 于约95%。在一个实施方案中，所述氘化调节剂具有低于相应氕化(protiated) 调节剂的代谢速率。本文进一步描述的是氘化取代喹唑啉化合物，对于以上提到的每个化 合物，则包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计 约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10°/。或更少的(+)-对映体的混合 物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对 映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或药学可接 受盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述氘富集出现在所述化合 物的特定位置。在一个实施方案中，所述氘富集不少于约1%。在进一步的 实施方案中，所述氘富集不少于约10%。在进一步的实施方案中，所述氖 富集不少于约20%。在进一步的实施方案中，所述氖富集不少于约50%。 在进一歩的实施方案中，所述氘富集不少于约70%。在进一步的实施方案 中，所述氘富集不少于约80%。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少 于约90%。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约95%。在一个实34施方案中，所述氘化化合物具有低于相应氕化化合物的代谢速率。本文提供式1的化合物，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的 (+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约 10%或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混 合物，或药学可接受盐、溶剂化物或前药，式l其中R,、 R4、 Rs和R6独立选自由氢和氘组成的组； R2和R3独立选自由-CH3、 -CH2D、《 102和^03组成的组;R7选自由以下组成的组其中Rg、 R9、 Rio、 Rii、 R!2、 R13、 R"、 R15、 Ri6、 R17、 Ri8、 R19、 R20、R21、 R22、 R23、 R"24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31、 R>32、 R33、 &34、R35、 R36、 R37、 R38、 R39、 ^40、 Ru、 ^42、 ^43、 ^44、 ^45、 ^46、 &7、 ^48、R49、 R50、 R51、 R52、 R53、 R54、 R55、 R56、 R"57、 R58、 R59、 ^60、 ^61、 ^62、R63、 R64和R65独立选自氢和氘组成的组；条件是式1的化合物含有至少一个氘原子，并且在式1的化合物中氘富集为至少约1%;条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组35式l本文还提供药物组合物，该药物组合物含有本文描述的式1的化合 物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90% 或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混 合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、 溶剂化物或前药；和一种或多种药学可接受赋形剂或载体。此外，提供调节a肾上腺素能受体的方法，所述方法包括向受治疗者 施用治疗有效量的本文描述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或 更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量 计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体 的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。此外，本文提供治疗、预防或改善疾病或疾患(选自由高血压、心力衰 竭、前列腺炎和良性前列腺增生和/或其中调节a肾上腺素能受体有益的任何其他疾患组成的组)的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受治疗者 施用治疗有效量的本文所述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或 更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量 计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体 的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。本文提供治疗患有其中调节a肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺 乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化 合物，以实现与非同位素富集的化合物相比减少的所述化合物或其代谢物 的血浆水平的个体间差异。本文还提供治疗患有其中调节a肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的36哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的 化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位增加的所述化 合物的平均血浆水平。另一个方面是治疗患有其中调节a肾上腺素能受体有益的疾病或疾患 的哺乳动物的方法，所述方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式１的化合物，或其单一对映体、（＋）－对映体和（－）－对映体的混合物、按重量计约９０％或更多的（－）－对映体和按重量计约１０％或更少的（＋）－对映体的混合物、按重量计约９０％或更多的（＋）－对映体和按重量计约１０％或更少的（－）－对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：　＊＊＊　式１　其中：　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立选自由氢和氘组成的组；　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立选 自由－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］Ｄ、－ＣＨＤ↓［２］和－ＣＤ↓［３］组成的组；　Ｒ↓［７］选自由以下组成的组：　＊＊＊　其中Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ ↓［１５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］、Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［１９］、Ｒ↓［２０］、Ｒ↓［２１］、Ｒ↓［２２］、Ｒ↓［２３］、Ｒ↓［２４］、Ｒ↓［２５］、Ｒ↓［２６］、Ｒ↓［２７］、Ｒ↓［２８］、Ｒ↓［２９］、Ｒ↓［３０］、Ｒ↓［３１］、Ｒ↓［３２］、Ｒ↓［３３］、Ｒ↓［３４］、Ｒ↓［３５］、Ｒ↓［３６］、Ｒ↓［３７］、Ｒ↓［３８］、Ｒ↓［３９］、Ｒ↓［４０］、Ｒ↓［４１］、Ｒ↓［４２］、Ｒ↓［４３］、Ｒ↓［４４］、Ｒ↓［４５］、Ｒ↓［４６］、Ｒ↓［４７］、Ｒ↓［４８］、Ｒ↓［４９］、Ｒ↓［５０］、Ｒ↓［５１］、Ｒ↓［５２］、Ｒ↓［５３］、Ｒ↓［５４］、Ｒ↓［５５］、Ｒ↓［５６］、Ｒ↓［５７］、Ｒ↓［５８］、Ｒ↓［５９］、Ｒ↓［６０］、Ｒ↓［６１］、Ｒ↓［６２］、Ｒ↓［６３］、Ｒ↓［６４］和Ｒ↓［６５］独立选自氢和氘组成的组；　条件是式１的化合物含有至少一个氘原子，并且在式１的化合物中氘富集为至少约１％；　条件是式１的化合物不能选自由以下组成的组：　＊＊＊。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TG甘特，S萨沙，
申请(专利权)人：奥斯拜客斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]