治疗炎症性肠病的组合物和试剂盒制造技术

本发明专利技术公开了包含与生物活性多糖，例如肝素相结合的脱乙酰壳多糖水性组合物在炎症性肠病的直肠治疗中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制胃肠道炎症和感染，且加速、刺激或促进胃肠道伤口愈合的新药物组合物的应用。本专利技术还包括该制剂的制备方法。
技术介绍
蛋白聚糖和葡糖胺聚糖(GAG)在体内执行许多重要功能。该葡糖胺聚糖是肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素和硫酸角质素。其它具有相似生物活性的半合成多糖被称为类肝素，例如硫酸葡聚糖。游离的肝素和硫酸乙酰肝素激活血浆蛋白抗凝血酶，其接着抑制血液中凝血级联(coagulation cascade)的丝氨酸蛋白酶。在临床上利用这一现象并使得肝素在临床上成为最广泛使用的血液-抗凝血剂。大多数其它的葡糖胺聚糖和类肝素也显示了抗凝血活性，但它们的活性并不确切也不明显。其它报道的葡糖胺聚糖和类肝素的生物功能是它们阻止炎症反应的能力。肝素阻止炎症的能力也被用于临床。例如，如果使用肝素治疗深部静脉血栓形成，不仅起抗凝血作用，还起抗炎作用；肿块也减小了。肝素和GAGs的抗炎作用可能归因于若干机理，但尚不清楚哪一种是最重要的。由于多糖的硫酸根和/或羧基官能团强烈的阴离子属性，带负电荷的多糖可与大量的蛋白结合。这些蛋白中的一些涉及炎症系统，例如补体因子。研究者假定内皮或血管壁内膜在炎症反应中起作用。具体地，用硫酸乙酰肝素(与肝素类似)分子包裹的内皮细胞与白血球——在炎症过程中增生的白细胞结合。在炎症过程中分泌的化学物质——细胞因子可促进这种关系。研究者提出肝素以几种方式抑制炎症行为。由于肝素的结构与硫酸肝素相似，其干扰了炎症细胞与内皮细胞的粘连。此外，认为肝素会与一些促进炎症的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)相互作用。研究者还对确定肝素在修复结肠粘膜(肠内膜)损伤中的作用发生了兴趣。肝素提高了蛋白刺激细胞更新和增生的效果。这种作用促使血管壁和结肠内膜修复。文献报道的GAGs和类肝素的其它功能还有抑制微生物感染的能力。许多微生物，例如疱疹类病毒和大肠杆菌属、葡萄球菌属以及链球菌属的细菌，以哺乳动物细胞表面的GAGs为受体。这些微生物与GAGs高度特异性结合，然后开始感染细胞。通过阻断微生物表面的GAGs-结合蛋白与GAGs或类肝素片断的结合，就可防止感染。例如可导致急性、慢性B型胃炎和消化性溃疡病的幽门螺旋杆菌病原菌，其与上皮细胞上的肝素样GAG和硫酸乙酰肝素结合。与此结合相关的是肝素/硫酸乙酰肝素结合蛋白(HSBP)。这些凝集素样相互作用可能是造成由细菌引起的胃粘膜克隆增殖的原因，并可由于游离肝素与HSBP的结合而阻止。炎症性肠病(IBD)术语IBD是指两种肠道疾病局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。这些疾病看起来相似却差异显著。这两种疾病都是肠道炎症。目前不知导致IBD中引起炎症的因素；因此这些疾病的病因尚不清楚。最常见的IBD症状是腹泻。在溃疡性结肠炎中，正常的水重吸收功能受损，导致许多液化便。由于结肠的内膜也形成了溃疡，因此腹泻中经常包含血。在该疾病的晚期，结肠通常变窄变短，伴随水吸收减弱、直肠急迫(urgency)以及对肠功能的控制变弱。局限性回肠炎能防止食物的正常吸收，导致腹泻以及脂肪(脂肪痢)和其它食物排泄的增加，从而导致体重减轻。此外，在局限性回肠炎中，肠道可能变窄并受阻。溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(UC)包含结肠和直肠内膜的炎症，其导致直肠出血和腹泻。溃疡性结肠炎通常涉及回肠的末端(末端回肠)，约30-50％患者中还涉及大肠。当溃疡性结肠炎仅影响结肠的最低部分，直肠时，此时被称为溃疡性直肠炎(UP)。局限性回肠炎在局限性回肠炎(CD)中，炎症一直延伸至肌肉甚至浆膜。该炎症过程造成血管因温度增加而扩张，液体渗入组织，炎症细胞的浸润，及粘膜形成溃疡。多年来，给予了局限性回肠炎许多名称，其可被称为节段性回肠炎、末端回肠炎、肉芽肿性结肠炎或回肠结肠炎。这些名称可相互替换使用。肠炎的治疗当病因未知时，很难取得有效治疗。然而，就IBD而言，却可研究控制疾病或诱导的疗法，诱导在医学上是指缓解，意味着病情稳定。对一位患者成功的治疗方案并不一定对其它人奏效。已经证实皮质类固醇是治疗溃疡性结肠炎急性发作的最有效的药物，平均缓解/改善率接近70％。然而，约20-30％的患者在急性期对皮质类固醇的反应弱或无反应。尽管对溃疡性结肠炎急性期的效果有限，用柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)或5-氨基水杨酸治疗是有利的，而且其具有的主要优势在于长期维持缓解作用。免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤和环孢霉素A，具有诱导作用和随后的维持缓解的作用，特别是在更为严重的病例中，但可能会伴随危险的副作用。然而，所有这些治疗都会引发不需要的副作用。因此，需要研究可替换，毒性更低疗效更高的肠炎疗法。使用肝素治疗炎症性肠病(IBD)初看，使用肝素治疗炎症性肠病——症状中包括出血的疾病——似乎不合逻辑。然而，对IBD和肝素深入分析就会另有发现。如下是将肝素用于试验性治疗IBD的研究概述。该特征是基于Dr.Joshua R.Korzenik发表于CCFA科学期刊中的论文，炎症性肠病(InflammatoryBowel Diseases)(Vol.3，No.2)。使用肝素治疗IBD的病例最先始于爱尔兰。Dr.Peter Gaffney，一名外科医生，将肝素给予一位腿部有血栓的患者，该患者还患有溃疡性结肠炎。他注意到该患者的结肠炎在10天内消除了。随后，Dr.Gaffney对两位没有血栓的患者试用肝素，并取得同样的成功。至今已进行了其它几次的小样本研究，其中60位IBD患者中的51位对肝素治疗产生有益的反应。尽管这些结果令人鼓舞，但还是未确定肝素的安全性，以及治疗IBD的最佳剂量和疗程。最近的IBD研究表明肝素在治疗IBD中具有甚至更为重要的作用。在Karolinska Institute进行的进一步的研究中，通过注射Fragmin(达肝素(dalteparin)，一种低分子量肝素)治疗患者，获得了令人鼓舞的结果。如果将药物直接应用于炎症组织，就可以取得更为有效地肝素给药，但由于肝素用于治疗IBD时，在体内迅速降解，因此需要适宜的药物输送系统。
技术实现思路
根据本专利技术，我们提供了一种包含与生物活性多糖相结合的脱乙酰壳多糖水性组合物，其用于IBD的直肠治疗，该生物活性多糖选自肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素和硫酸葡聚糖。脱乙酰壳多糖是线性多糖，通常经脱乙酰壳多糖碱性脱乙酰化而制备。脱乙酰壳多糖本身是天然存在的多糖，其来源广泛，但通常工业规模的来源是甲壳纲动物，例如螃蟹或虾、贝。脱乙酰壳多糖由1，4-β-连接的D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡糖胺残基组成。碱形式的脱乙酰壳多糖以及特别是高分子量和/或高度N-脱乙酰化的脱乙酰壳多糖几乎不溶于水。脱乙酰壳多糖中葡糖胺残基的平均pKa为大约6.8，脱乙酰壳多糖与酸，例如HCl和乙酸形成盐。与一价酸形成的盐在水中倾向于溶解。脱乙酰壳多糖可与有毒的以及对环境不良的(重)金属(例如Hg、Cd和Pb)和过渡金属(例如Cr，Ni，Mn和Cu)强烈结合。这些脱乙酰壳多糖包括脱乙酰壳多糖盐，例如与具有药学上可接受的阴离子的酸形成的盐，尤其是有机酸，例如较低级烷酸如乙酸、甲酸、丙酸和丁酸。其它适宜的有机酸包括乳酸、乙醇酸、柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。适宜的无机酸例如是本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含与生物活性多糖相结合的脱乙酰壳多糖的水性组合物在炎症性肠病的直肠治疗中的用途，其中生物活性多糖选自肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素和硫酸葡聚糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：O拉姆，R洛夫伯格，L托克维斯特，
申请(专利权)人：麦迪卡博公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]