治疗外周血管病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了一种治疗哺乳动物外周血管病的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用有效数量的１１－脱氧前列腺素化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用一种特殊的前列腺素化合物治疗哺乳动物的外周血管病的方法。本专利技术还涉及可用于该方法的组合物。
技术介绍
血管病常常是血管系统中灌注减少或是对血管的物理或生物化学损伤的结果。 外周血管病(PVD)被定义为在四肢的血管变窄时常常遇到的血管疾病。这些疾病有两个主要类型功能性疾病，它与血管中的缺陷无关，而是由诸如冷、应激或吸烟等刺激造成；以及由脉管系统内的结构缺陷，例如动脉粥样硬化损伤、局部炎症或创伤性损伤，造成的器官性疾病。这会导致血管堵塞，迷行血流，并最终造成组织缺血。 临床上更重要的一种PVD形式是外周动脉病(PAD)。PAD常常利用血管成形术和植入支架或者利用动脉分流术来治疗。临床表现取决于堵塞的血管的位置。例如，向肠供血的动脉变窄会由于堵塞的血管不能满足消化和吸收过程的氧需求增加而产生下腹部严重的餐后疼痛。严重时这种缺血会导致肠坏死。类似地，腿部的PAD能造成间歇性疼痛，经常是在小腿肚，随活动发生和消失。这种疾病被称作间歇性跛行(IC)，并且能发展成在休息时持续疼痛，缺血性溃疡，甚至截肢。 外周血管病还表现为肾动脉的粥样硬化性狭窄，它会导致肾缺血和肾功能不良。 血管病及其并发症在其中非常常见的一种疾病是糖尿病。 糖尿病造成多种生理学和解剖学的紊乱，其中最主要的是身体不能正常地利用葡萄糖，这造成高血糖。慢性糖尿病会导致血管系统的并发症，这包括动脉粥样硬化，与大和中等尺寸的血管有关的反常(大血管病变)和与小血管例如小动脉和毛细血管有关的反常(微血管病变)。 糖尿病患者由于该疾病的已确定的长期并发症，包括神经功能受损(神经病变)和/或缺血，其发生一种或多种足部溃疡的危险增高。 局部组织缺血是造成糖尿病足部溃疡的一个关键因素。除了大血管病以外，糖尿病患者的皮肤血液灌注还受到至少两种另外方式的威胁。首先，涉及非导管动脉，它们受到动脉粥样硬化过程的不利影响。其次，或许更重要的，是由于微循环控制机制的损伤(小血管病)。通常，当某个身体部分受到某种形式的创伤时，作为身体愈合机制的一部分，该身体部分将会经受血液流动增加。当存在小血管病和缺血时，例如在多种糖尿病的情形，这种自然增加的血流响应显著减小。这一事实，与糖尿病在低水平血流期间于微循环系统中形成血块(血栓形成)的倾向一起，被认为是溃疡发病机制中的重要因素。 神经病是描述导致神经系统功能不良的一种疾病过程的通称，并且是糖尿病的主要并发症之一，无论是其症状疗法或是防止神经功能的逐步衰退，都还没有很可靠的疗法。 由糖尿病引起的毛细血管的增厚和渗漏主要影响眼(视网膜病变)和肾(肾病变)。糖尿病引起的毛细血管的增厚和渗漏还与皮肤病及神经系统障碍(神经病)有关。与糖尿病有关的眼病是非增生性糖尿病视网膜病，增生性糖尿病视网膜病，糖尿病性黄斑病变，青光眼，白内障等。 其它一些疾病，虽然不知道是否与糖尿病有关，但在对外周血管系统的生理影响方面相似。这些疾病包括Raynaud综合症，CREST综合症，自身免疫病例如红斑病，类风湿病等。 前列腺素(以后称作PG)是有机羧酸类的成员，它们被包含在人类或其它哺乳动物的组织或器官中，显示出广范围的生理活性。自然界中发现的PG(原生的PG)一般具有式(A)中所示的前列腺烷酸骨架 另一方面，原生PG的一些合成类似物具有改变的骨架。原始PG根据5元环部分的结构被分成PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并根据碳链部分不饱和键的数目和位置进一步分成以下三类 下标113，14-不饱和的-15-OH 下标25，6和13，14-双不饱和的-15-OH 下标35，6-、13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH。 另外，根据第9位上羧基的构型，PGF被分成α型(羟基是α-构型的羟基)和β型(羟基是β构型)。 PGE和PGE2及PGE3已知具有血管扩张、降低血压，减少胃分泌，增强肠道运动，子宫收缩，利尿，支气管扩张和抗溃疡活性。PGF1α、PGF2α和PGF3α已知具有增高血压、血管收缩、增强肠道运动、子宫收缩，黄体萎缩和支气管收缩等活性。 一些15-酮(即，在第15位上有氧而不是羟基)-PG和13，14-二氢(即，在第13和14位之间有单键)-15酮-PG已知是在原生PG代谢期间通过酶的作用自然产生的物质。 授予Ueno等的美国专利6,197,821描述了一些15-酮-PGE化合物是内皮素的拮抗剂，而内皮素被认为与高血压、伯格病、哮喘、眼底病等有关(所引文献并入本文中作为参考)。 美国专利6,197,821指出，当第13位和14位之间的键是饱和键时，通过第11位的羟基和第15位的酮基之间形成半缩醛，有时可以形成酮-半缩醛平衡(所引文献并入本文作为参考)。 授予Ueno等的美国专利5,317,032描述了前列腺素化合物泻药，包括双环互变异构体的存在，Ueno等的美国专利6,414,016描述了该双环互变异构体具有显著的抗便秘药活性(所引文献并入本文作为参考)。被一个或多个卤原子取代的该双环互变异构体可以小剂量地用来缓解便秘。尤其是可以小剂量地使用在C-16位被氟原子取代的化合物缓解便秘。 目前使用的用于外周血管病的口服药物包括具有扩张血管作用及抗血小板作用的西洛他唑(商品名称pletaal)和前列腺素(PG)制剂(商品名称Dorner，Opalmon等)，主要具有抗血小板作用的噻氯匹定(商品名称Panaldine)，沙格雷酯(商品名称Anplag)和还适用于高脂血的二十碳五烯酸乙酯(商品名称Epadel)。它们具有不同的作用机制，因此可能需要根据病理特征联合使用的两种或三种制剂。特别是在中等病情的情形，更适合使用多种药物。可注射的制剂包括前列腺素E1制剂，抗凝血酶制剂(商品名称Argatroban)。它们原则上被用于需要住院治疗的中等或更严重的疾病。 现有药物的效力不完全令人满意。特别是，抗血小板药例如噻氯匹定或二十碳五烯酸乙酯不太有效，这可能是因为还不清楚血小板在各个病理症状中的参考程度，或者即使药物具有血管扩张作用但是否足够，或者是否能选择性地充分保证缺血部位的血流。 专利技术概要 本专利技术人进行了深入的研究，并发现11-脱氧前列腺素化合物对于外周血管病有选择性的显著效果，这导致本专利技术的完成。 即，本专利技术涉及一种治疗哺乳动物外周血管病的方法，该方法包括向需要治疗的对象施用有效数量的11-脱氧前列腺素化合物。 本专利技术还涉及用于治疗哺乳动物外周血管病的组合物，该组合物包含有效数量的11-脱氧前列腺素化合物。 另外，本专利技术涉及使用11-脱氧前列腺素化合物制造用于治疗哺乳动物外周血管病的组合物，其中该组合物含有有效数量的11-脱氧前列腺素化合物。 本专利技术的另一实施方案涉及一种治疗哺乳动物受损的外周血管壁和/或外周血管内皮细胞的方法，包括向需要治疗的对象施用有效数量的11-脱氧前列腺素化合物。 附图简述 附图说明图1A显示了化合物A(11-脱氧-13，14-二氢-15-酮-16，16-二氟-PGE1)对于ET-1诱发的大鼠外周微循环减小的影响。在该图中，数据表示成平均值±S.E.，与载体处理的对照样比较，*p＜0.05。CTBF皮肤组织血流量。 图1B显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物外周血管病的方法，包括向需要治疗的对象施用有效数量的１１－脱氧前列腺素化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-3-4 60/658,1441.一种治疗哺乳动物外周血管病的方法，包括向需要治疗的对象施用有效数量的11-脱氧前列腺素化合物。2.权利要求1中所述的方法，其中该11-脱氧前列腺素化合物是以下通式(I)代表的化合物其中L和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧，其中该5元环可任选地具有至少一个双键；A是-CH3，-CH2OH，-COCH2OH，-COOH或其功能性衍生物；R1是一个饱和或者不饱和的二价低级或中级脂族烃，它是未被取代的或者被卤素、烷基、羟基、氧、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中至少一个碳原子可任选地被氧、氮或硫取代；和R0是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，它是未被取代的或者被卤素、氧、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基；并且该脂族烃中至少一个碳原子可任选地被氧、硫或氮取代。3.权利要求1中所述的方法，其中11-脱氧前列腺素化合物是一种11-脱氧-13，14-二氢前列腺素化合物。4.权利要求1中所述的方法，其中11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮前列腺素化合物。5.权利要求1中所述的方法，其中11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-16-一或二卤前列腺素化合物。6.权利要求1中所述的方法，其中11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-16-一或二...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]