用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法技术

本文提供了脂肪酸衍生物用于制备药用组合物的用途，所述组合物用于在哺乳动物受试者中治疗具有腹泻的肠易激综合征。

Method for treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea

This article provides the use of fatty acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea in mammalian subjects.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法本申请是原案申请日为2013年4月19日、申请号为201380032872.X(国际申请号为PCT/JP2013/062309)、专利技术名称为“用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法”的专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求2012年4月23日递交的美国临时申请第61/637082号和2012年10月26日递交的美国临时申请第61/718924号的权益，它们的公开内容通过引用而全部结合到本文中。
本专利技术涉及用于治疗具有腹泻的肠易激综合征(irritablebowelsyndromewithdiarrhea)的方法。背景肠易激综合征(IBS)为胃肠(GI)道的功能性肠病，其特征在于伴随肠功能改变、腹泻、便秘或二者组合的复发性腹痛和不适，通常超过数月或数年。IBS的原因未知。在美国已报导约15%的成人诊断为肠易激综合征，并且IBS的症状是造成每年超过350万人看医生的原因。研究表明，肠易激综合征为最常见的功能性GI疾病之一，并且为向初级保健医生或胃肠病学家咨询的最常见原因之一。尽管IBS显示对健康相关的生活质量具有显著的负面影响，但是仅有30%具有IBS症状的人寻求医疗。发现肠易激综合征主要在女性，与男性相比较比率为2:1。存在几种IBS亚型。•IBS-D：腹泻为主•IBS-C：便秘为主•IBS-A或IBS-M：在便秘和腹泻之间交替或混合的•IBS-U：未分型的肠易激综合征(既不腹泻也不便秘)IBS患者可能会经受腹泻、便秘、腹痛、腹胀、过度胃肠气胀、腹胀、不断想排便、去厕所的紧迫性、失禁、不完全排空的感觉、紧张排便、硬/块状粪便或者甚至根本不能排大便中的多种症状('http://www.ibsgroup.org'和Gastroenterology2006,130:1480-1491，这些参考文献的内容通过引用结合到本文中)。脂肪酸衍生物为有机羧酸类的成员，其包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，并且呈现宽范围的生理活性。在自然界发现的一些脂肪酸衍生物通常具有如在以下式(A)中显示的前列腺烷酸骨架：另一方面，一些合成的前列腺素(PG)类似物具有修饰的骨架。主要的PGs根据5元环部分的结构分类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且根据碳链部分的不饱和键的数目和位置进一步分类为以下3种类型：下标1：13,14-不饱和-15-OH下标2：5,6-和13,14-二不饱和-15-OH下标3：5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH。此外，PGFs根据9-位羟基的构型分类为α型(羟基为α-构型)和β型(羟基为β-构型)。已知PGs具有多种药理和生理活性，例如血管舒张、诱导炎症、血小板聚集、刺激子宫肌肉、刺激肠道肌肉、抗溃疡作用等。前列酮类(Prostones)，在前列腺烷酸骨架的15位具有氧代基(15-酮型)和在13与14位之间具有单键及在15位具有氧代基(13,14-二氢-15-酮型)，为被称为在主要PGs的代谢期间经酶的作用自然产生的物质的脂肪酸衍生物，并具有一些治疗作用。前列酮类已被公开于USPNo.5073569、5534547、5225439、5166174、5428062、5380709、5886034、6265440、5106869、5221763、5591887、5770759和5739161中，这些参考文献的内容通过引用结合到本文中。Ueno等的美国专利第5317032号描述了前列腺素类似物泻药，包括存在双环互变异构体，和Ueno的美国专利第6414016号和8071613号描述了作为抗便秘药物具有显著活性的双环互变异构体。用一个或多个卤素原子取代的双环互变异构体可以小剂量用于缓解便秘。在C-16位，尤其是氟原子，可以小剂量用于缓解便秘。Ueno等的美国专利第7064148号描述了前列腺素化合物打开和激活氯离子通道，尤其是ClC通道，更具体地讲是ClC-2通道。Ueno等的美国专利第8097653号描述了用于治疗和预防便秘的卤代前列腺素类似物的具体组合物。Ueno等的美国专利第7795312号描述了氯离子通道开放剂，尤其是用于治疗腹部不适和治疗功能性胃肠疾病比如肠易激综合征和功能性消化不良的前列腺素化合物。Ueno的美国专利公布第2006-0063830号描述了使用双环化合物的胃肠疾病长期治疗。然而，尚不了解脂肪酸衍生物如何对具有腹泻的肠易激综合征起作用。
技术实现思路
本专利技术涉及用于在哺乳动物受试者中治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法，该方法包括给予有需要的受试者有效量的由以下式(I)代表的脂肪酸衍生物：其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中L和M中至少一个为不为氢的基团，并且5元环可具有至少一个双键；A为-CH3、或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B为单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z为或单键其中R4和R5为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；R1为饱和或不饱和的二价低级或中等脂族烃残基，其为未取代的或者用卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基团取代，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选用氧、氮或硫取代；和Ra为饱和或不饱和的低级或中等脂族烃残基，该脂族烃残基为未取代的或者用卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳基氧基、杂环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳基氧基；杂环基团；杂环氧基，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选用氧、氮或硫取代。本专利技术还涉及用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的药用组合物，所述组合物包含有效量的脂肪酸衍生物。本专利技术还涉及脂肪酸衍生物用于制备药物的用途，该药物用于治疗具有腹泻的肠易激综合征。专利技术详述本文使用的脂肪酸衍生物的命名法基于以上式(A)代表的前列腺烷酸的编号系统。式(A)显示C-20脂肪酸衍生物的基本骨架，但是本专利技术不限于具有相同碳原子数的那些。在式(A)中，构成脂肪酸衍生物的基本骨架的碳原子编号以羧酸(编号1)开始，并且α-链的碳原子向着5元环编号为2-7，环中的那些为8-12，和ω链中的那些为13-20。当α-链中的碳原子数减少时，自2位开始在顺序中删除编号；并且当α-链中的碳原子数增多时，化合物命名为取代化合物，在2位具有替代羧基(C-1)的相应取代基。类似地，当ω链中的碳原子数减少时，自20位开始，在顺序中删除编号；并且当ω链中的碳原子数增多时，21位或后面的碳原子命名为在20位的取代基。化合物的立体化学与以上式(A)的相同，除非另外指明。通常，PGD、PGE和PGF中的每一个代表在9和/或11位具有羟基的脂肪酸衍生物，但是在本说明书中，它们也包括在9和/或11位具有不是羟基的取代基的那些。这类化合物称为9-脱氧-9-取代的脂肪酸衍生物或11-脱氧-11本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.脂肪酸衍生物在制备药用组合物中的用途，所述组合物用于在哺乳动物受试者中治疗具有腹泻的肠易激综合征，其中所述脂肪酸衍生物为(‑)‑7‑[(2R,4aR,5R,7aR)‑2‑(1,1‑二氟戊基)‑2‑羟基‑6‑氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃‑5‑基]庚酸、其互变异构体。

【技术特征摘要】
2012.04.23 US 61/637082;2012.10.26 US 61/7189241.脂肪酸衍生物在制备药用组合物中的用途，所述组合物用于在哺乳动物受试者中治疗具有腹泻的肠易激综合征，其中所述脂肪酸衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，
申请(专利权)人：苏坎波公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH