改善上胃肠道功能的方法技术

本发明专利技术涉及胰高血糖素相关肽及其用于预防和治疗包括食管和胃在内的上胃肠道功能紊乱的用途。特别是，现已表明ＧＬＰ－２和ＧＬＰ－２类似物能导致上胃肠道组织的增殖。因此，本发明专利技术提供了一种使需要的受疗者上胃肠道增殖的方法。而且，本发明专利技术的方法用于治疗或预防上胃肠道炎症，包括炎性疾病。当与其他肽类激素联合施用时，ＧＬＰ－２刺激上胃肠道组织的生长。本发明专利技术进一步提供了ＧＬＰ－２与其他至少一种肽类激素组合而成的药物组合物，本发明专利技术还提供了通过增高ＧＬＰ－２与其他至少一种肽类激素的血清水平，从而促进上胃肠道组织生长、改善上胃肠道功能紊乱的方法。本发明专利技术还提供了一种实施本发明专利技术方法的试剂盒。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胰高血糖素相关多肽及其用途，单独或与其他肽类激素联合用于预防和治疗上胃肠道功能紊乱。
技术介绍
胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是一种由多效性胰高血糖素基因以组织特异性的方式表达的33个氨基酸的多肽。在氨基酸序列方面，GLP-2与胰高血糖素及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)之间具有显著同源性。而且，不同哺乳动物的GLP-2之间也是高度保守的。例如，人GLP-2和degu(一种南美洲的啮齿动物)GLP-2与鼠GLP-2之间的差异分别为1个和3个氨基酸。当GLP-2是外源基因时，它能够随实验小鼠小肠上皮细胞的增殖而出现显著的增加，而且明显地无任何不合需要的副作用(Drucker et al.，1996，PNASUSA 937911-7916)。随后研究表明，对天然GLP-2的肽链序列进行某种修饰后得到的多肽类似物在小肠内具有增强了的营养活性(见1996年6月28日提交的序列号为08/669,791的美国的同时待审查申请，在此引入作为参考)。进一步表明GLP-2能使大肠组织增殖(1996年12月10日提交的序列号为08/763,177的美国的同时待审申请，1997年5月2日提交的序列号为08/850,664的美国申请，以及Litvak et al.，1997，肠胃病学(Gastroenterology)，vol.112(4增刊)，第A1455页，所有文献在此引入作为参考)。而且，还表明GLP-2能加快D-葡萄糖通过肠基侧膜(intestinal basolateral member)的最大转运速度(Cheeseman和Tseng，1996，美国生理学杂志(American Journalof Physiology)271G477-G482)。研究已经表明，大量结构上与GLP-2无关的肽类激素也具有不同程度的营养活性。例如，胰岛素样生长因子-2(IGF-2)能够促进体内小肠隐窝细胞(crypt cell)的有丝分裂(美国专利US5482926)。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与IGF-2有64％的序列同源性，IGF-1及其肽类似物能够加速体内消化道组织的生长(WO91/12018)。生长激素(GH)具有多种生理学效应，包括促进肠粘膜增殖(见，例如，Willmore，美国专利US5288703)，从而增大消化道的吸收容量。然而，上述肽类激素都不具有GLP-2促进下胃肠道组织增殖的效力或特性。专利技术概述部分地，本专利技术是建立在下列发现的基础之上GLP-2受体激动剂能够增强上胃肠道的功能。特别地，研究表明GLP-2能促进食管和胃组织的增殖。因此，本专利技术的主要目的为开发GLP-2受体激动剂在治疗及相关方面的用途。特别是，已经证明GLP-2和GLP-2的肽类类似物能导致上胃肠道组织的增殖。因此，本专利技术一方面提供了一种促进需要治疗的受疗者上胃肠道组织增殖的方法，其中包括将促进上胃肠道增殖的量的GLP-2或GLP-2类似物释放到受疗者的上胃肠道。此外，已经表明GLP-2能改善非甾醇类抗炎药(NSAID)引起的胃肠道毒性。因此，本专利技术提供了一种从治疗或预防角度对包括上胃肠道的胃肠有出现炎症危险的受疗者进行治疗的方法，其中包括将有效量的GLP-2或GLP-2类似物释放到上胃肠道。更具体地，根据本专利技术的一个方面，提供了一种对上胃肠道出现病变的受疗者进行治疗的方法，其中将GLP-2或GLP-2类似物按能够改善病情的量释放到上胃肠道。本专利技术的一个相关方面，提供了一种对食管受到损伤、部分被切除、侵蚀或出现炎症的受疗者进行治疗的方法，其中包括将用制药学或兽医学上可接受载体携带的改善剂量的GLP-2或GLP-2类似物释放到受疗者上胃肠道。另一方面，以制药学或兽医学上可接受的形式以能导致上胃肠道增殖的有效量提供GLP-2或GLP-2类似物。本专利技术的另一个方面，提供了一种对胃部出现损伤、萎缩或炎症的受疗者进行治疗的方法，其中包括将以制药学或兽医学上可接受载体携带的改善剂量的GLP-2或GLP-2类似物释放到受疗者胃的损伤或炎症部位。另一个方面，以制药学或兽医学上可接受的形式以能导致胃组织增殖的有效剂量提供GLP-2。另一个方面，本专利技术提供了一种从治疗或预防角度对包括上胃肠道的胃肠道上有出现炎症危险的受疗者进行预防性治疗的方法，其中包括下列步骤a)鉴定出在上胃肠道上有出现炎症危险的受疗者；以及b)向受疗者施用有效抑制炎症发生的量的GLP-2或GLP-2类似物。本专利技术的另一个方面提供了一种鉴定用于治疗涉及上胃肠道炎症的多肽的方法，其中包括a)得到一种脊椎动物GLP-2多肽类似物，该类似物至少有一个氨基酸替代、缺失、添加或含有一个带有保护基团的氨基酸；b)在实验动物的上胃肠道诱发炎症；c)在使用人GLP-2时，按照能改善上胃肠道炎症状况的给药方案，用类似物治疗上述带有诱发上胃肠道炎症的实验动物；以及d)与未接受这种多肽的对照动物相比，测定上述类似物对实验动物的健康状况或死亡率的影响，或者与未接受这种多肽的对照动物相比，测定实验动物的上胃肠道的质量。本专利技术的另一个方面提供了一种鉴定用于防止或改善涉及上胃肠道的炎症的多肽的方法，包括下列步骤a)得到脊椎动物GLP-2多肽的一种类似物，该类似物至少有一个氨基酸替代、缺失、添加或含有一个带有保护基团的氨基酸；b)在使用人GLP-2时，按照能改善上胃肠道炎症状况的给药方案，用类似物治疗实验动物；以及c)在实验动物的上胃肠道诱发炎症；e)与未接受这种多肽的对照动物相比，测定上述类似物对实验动物的健康状况或死亡率的影响，或者与未接受这种多肽的对照动物相比，测定实验动物的上胃肠道的质量。另一个方面，本专利技术提供了一种从预防角度对在包括上胃肠道的胃肠道上有出现炎症危险的受疗者进行医治的方法，其中包括下列步骤a)鉴定出在上胃肠道上有出现炎症危险的受疗者；以及b)向受疗者施用有效抑制炎症发生和/或改善炎症状况量的GLP-2或GLP-2类似物。本专利技术的一个相关方面，提供了一种用于鉴定能够促进上胃肠道组织增殖的多肽的方法，其中包括步骤a)得到一种脊椎动物GLP-2多肽类似物，该类似物至少有一个氨基酸替代、缺失、添加或含有一个带有保护基团的氨基酸；b)当使用人GLP-2时，采用能使上胃肠道增殖的给药方案，将上述类似物释放到实验动物的上胃肠道；以及c)在给药方案结束后，评定上胃肠道或其代表性部分在质量、长度或总蛋白含量上的增加。在另一个方面，本专利技术提供了一种使上胃肠道组织或从其得到的细胞生长的方法，该方法包括以下步骤用添加有促进生长量的GLP-2或GLP-2类似物的培养基培养上述组织或细胞。部分地，本专利技术也是建立在以下预见的基础上GLP-2或GLP-2类似物与肽类激素IGF-1和/或GH协同作用促进细胞的增殖。而且，GLP-2与IGF-1或GH联合施用导致细胞增殖。这种联合治疗对小肠和大肠的营养效果比单独施用GLP-2、IGF-1或GH的效果更强。本专利技术的另一个方面是GLP-2与IGF-1或GH联合施用促进生长。因此，本专利技术的一个方面是促进哺乳动物上胃肠道组织生长的组合物，其中包括将GLP-2或GLP-2的营养类似物与至少一种选自IGF-1、IGF-2或GH的其它肽类激素以及制药学上可接受的载体混合在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对受疗者进行处理增强包括食管和胃在内的上胃肠道功能的方法，该方法包括将增强上胃肠道功能的有效量的ＧＬＰ－２受体激动剂释放到受疗者上胃肠道中的步骤。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ德鲁克尔，
申请(专利权)人：一一四九三三六安大略公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]