用于治疗粘膜疾病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用特定的前列腺素化合物治疗粘膜疾病的方法和组合物。该前列腺素化合物引起紧密接点的构象改变，从而导致粘膜屏障功能恢复。因此，这里所用的该前列腺素化合物用于治疗粘膜疾病。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗粘膜疾病的方法和组合物本申请是2006年3月22日提交的题为“用于治疗粘膜疾病的方法和组合物”的国家申请号为200680017205.4(PCT/JP2006/306380)的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于治疗粘膜疾病的方法和组合物。特别地，本专利技术涉及用于治疗哺乳动物患者与粘膜屏障功能降低相关病症的方法和组合物。
技术介绍
上皮组织作为两流体间隔之间的屏障，上皮细胞和结合它们的紧密接点(tightjunction)(以下简称TJ)提供上皮屏障功能。TJ是细胞-细胞接点复合体的最顶部组分，在组织内细胞极性的建立和维持中起着至关重要的作用，作为针对大分子的选择性屏障，并防止顶部和基侧膜区域之间的脂质和蛋白质扩散。TJ还产生了可变的屏障，该屏障可调节分子通过上皮层的旁细胞(paracelIuler)运动，从而维持组织动态平衡。粘膜上皮TJ是动态结构，并在上皮组织重塑、伤口修复、炎症和转变成肿瘤期间经受调节。显示上皮癌TJ结构变更的早期研究，暗示了反常的TJ功能与上皮瘤形成之间的关联。有很多关于粘膜TJ功能降低或损失与多种癌症之间至关重要关系的报道。据报道，幽门螺旋杆菌(在胃癌形成中起作用)破坏上皮屏障功能(Infectionand Immunity66 (6):2943-2950,1998 以及 Science300: 1430-1434，2003)。还有报道说，紧密接点蛋白的向下调节常见于晚期胃癌(Oncology R印ortsl3:193-199，2005)。据报道，结肠上皮TJ通透性增加，及由此导致的上皮屏障功能下降出现在结肠癌形成之前(Carcinogenesis20(8):1425-1431,1999) ?据 报道，TJ功能改变在膀胱炎症和移行细胞癌的形成中可能是重要的(International Journal ofMolecular Medicinel6:3_9,2005)。据报道，在人乳癌中观察到TJ功能和TJ分子表达消失(American Journalof Pathologyl53(6): 1767-1773,1998 和 Journal of Mammary Gland Biology andNeoplasia8(4):449-462,2003)。据报道，紧密接点消失与人子宫内膜癌进程中结构异型性及其恶性潜能之间密切相关(Human Pathology35 (2)，159-164:2004)。据报道，TJ的破坏(被认为是促使上皮肿瘤发生)见于卵巢癌细胞(The Journalof Biological Chemistry280(28):26233-26240,2005)。据报道，TJ变化见于甲状腺嗜酸性细胞瘤(Ultrastructural Pathology22 (6):413-420，1998)。据报道，在肝细胞癌中出现紧密接点的解体，这些结构异常可能会改变透性障并限制细胞间的交流，这可能会促进新生细胞的增殖行为(J.Submicrosc.Cytol.15(3)；799-810，1983)。巴雷特食道(BE)代表了胃食管反流病(GERD)的最严重组织后果，在患有GERD病人中的发生率是5至10%。巴雷特食道被认为是癌变前的病症，腺癌在患巴雷特食道病症的人群中的发生率远高于普通人群。据报道，巴雷特上皮中的旁细胞(paracellular)屏障明显不同，与正常食道相比，巴雷特上皮的屏障特性存在显著的功能性差异(American Journal ofGastroenterology98(8): 1901-1903,2003)。据报道，反流性食管炎(GERD)中TJ蛋白的改变很有可能增加食管上皮的通透性，从而削弱该上皮的防御机制(Journal of Gastroenterology40, 781-790, 2005)。肠屏障功能是指肠粘膜防止潜在有害的腔成分(例如细菌和相关毒素)穿过上皮并进入全身组织的能力。多种病理情况，包括缺血性损伤、休克、紧张、传染病和炎性肠疾病(IBD)，可导致肠屏障功能 崩溃。炎性肠疾病(IBD)被定义为原因不明的慢性、复发性肠炎，其中两个主要形式是克罗恩氏病(Crohn’ s disease)和溃疡性结肠炎。两种疾病似乎都包含对胃肠(GI)道抗原的免疫反应失调(粘膜屏障功能破坏)，和/或对持续肠感染、胶原质疾病、放射治疗、口服药物等有不良炎症反应。克罗恩氏病的特征是胃肠壁区域增厚(炎症扩散至所有的层)，深度溃疡和粘膜裂隙，并出现肉芽肿。受影响区域可以出现在胃肠道的任何部位，经常涉及末端回肠，并且它们可以与相对正常组织的区域交替散布。在溃疡性结肠炎中，疾病也出现在结肠和直肠中。在受影响区域，炎症是表面的但又是连续的，罕见肉芽肿。同样越来越明显的是，许多危重病人患有内脏灌注不足引发的多种器官衰竭。多种器官衰竭是加护病房病人死亡的首要原因。这些胃肠粘膜疾病通常难以治愈，在某些情况下，也用外科手术治疗该疾病。目前用于这些疾病的有效药物治疗包括类固醇、Salazopyrin(通用名为水杨酰偶氮磺胺吡啶)、免疫抑制剂等。然而，类固醇药物长时间大剂量给予会有副作用，而且由于具有非常有害的副作用，也必须谨慎使用免疫抑制剂。因此，期望开发出有效治疗顽固性胃肠粘膜疾病并且可以长期安全使用的药物。前列腺素(以下简称PG)是有机羧酸类的成员，其存在于人或其它哺乳动物的组织或器官中，具有很多种生理活性。自然界发现的PG(原PG)通常具有式(A)所示的前列腺烷酸骨架:本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式(II)表示的前列腺素化合物用于生产治疗哺乳动物患者癌症或者恶化前病症的药用组合物的用途：其中L和M是氢原子、羟基、卤素、直链或支链C1‑6烷基、羟基(直链或支链C1‑6)烷基、直链或支链C1‑6烷酰基氧基或氧代基，其中L和M中至少一个是除氢之外的基团，且五元环可以有一个或多个双键；A是‑CH3或者‑CH2OH、‑COCH2OH、‑COOH或者其盐、醚、酯或酰胺；B是单键、‑CH2‑CH2‑、‑CH＝CH‑、‑C≡C‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH＝CH‑CH2‑、‑CH2‑CH＝CH‑、‑C≡C‑CH2‑或者‑CH2‑C≡C‑；Z是或者单键；其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、直链或支链C1‑6烷基、直链或支链C1‑6烷氧基、或者羟基(直链或支链C1‑6)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和直链或支链C1‑6烷氧基；X1和X2是氢、直链或支链C1‑6烷基或卤素；R1是饱和或不饱和的二价直链或支链C1‑14脂肪族烃残基，其是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或者杂环基取代，且脂肪族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；R2为单键或直链或支链C1‑6亚烷基；且R3为直链或支链C1‑6烷基、直链或支链C1‑6烷氧基、直链或支链C1‑6烷酰基氧基、环(C3‑6)烷基、环(C3‑6)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环‑氧基，条件是X1和X2之一是卤素，或者Z是C＝O。...

【技术特征摘要】
2005.03.21 US 60/663200;2005.05.11 US 60/679920;201.以下通式(II)表示的前列腺素化合物用于生产治疗哺乳动物患者癌症或者恶化前病症的药用组合物的用途: 2.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是16-单或二卤素-前列腺素化合物。3.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮-前列腺素化合物。4.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单或二卤素-前列腺素化合物。5.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-前列腺素化合物。6.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16-单或二卤素-前列腺素化合物。7.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单或二氟-前列腺素化合物。8.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮-16-单或二氟-前列腺素化合物。9.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮-16-单或二氟-前列腺素化合物。10.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-16-单或二卤素-前列腺素E化合物。11.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮-16-单或二卤素-前列腺素E化合物。...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆司，久能祐子，AT布里克斯拉格，AJ莫伊塞，
申请(专利权)人：苏坎波公司，北卡罗莱纳州立大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH