S1P受体调节剂的眼科应用制造技术

本发明专利技术涉及Ｓ１Ｐ受体激动剂在生产用于治疗眼科病症的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】S1p受体调节剂的眼科应用的制作方法SIP受体调节剂的眼科应用 本专利技术涉及SIP受体激动剂在生产用于治疗眼部病症的药物中的应用。根据本专利技术可被治疗的眼部病症通常包括直接或间接的涉及视网膜 或角膜细胞变性特别是细胞凋亡的眼部疾病和病症。本文所指的眼部病症 包括广义上的缺血性视网膜病变、前部缺血性视神经病、所有类型的视神经炎、干性(干AMD)和湿性(湿AMD)的年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖 尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、增生性糖尿病性视网膜病 (PDR)、嚢样黄斑水肿(CME)、视网膜剥离、色素性视网膜炎(RP)、斯塔 加特病、Best卵黄样视网膜变性、莱伯氏先天性黑蒙和其他遗传性视网膜 变性、病理性近视、早产儿视网膜病变，以及莱伯氏遗传性视神经病、角 膜移植或角膜屈光手术的后遗效应、干燥性角膜结膜炎(KCS)或干眼症和 疱渗性角膜炎。优选的所述眼部病症选自干性年龄相关性黄斑变性(干AMD)、湿性年龄相关性黄斑变性(湿 AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、增生性糖尿病性 视网膜病(PDR)、色素性视网膜炎(RP)和干燥性角膜结膜炎(KCS)，而且更 优选的所述病症选自干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑 水肿(DME)和增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。同样优选的所述病症是增生性糖尿病性视网膜病(PDR)。同样优选的所述病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)。同样优选的所述病症是千燥性角膜结膜炎(KCS)。高度优选的所述病症选自干性年龄相关性黄斑变性和湿性年龄相关 性黄斑变性。在本说明书中，术语治疗，，指预防性或防止性的治疗以及治愈性或疾 病緩解性的治疗，包括对存在患有或怀疑患有该疾病的风险的病人和受困 于疾病或医学症状的已患病或已被诊断的患者的治疗。SIP受体激动剂是作为激动剂在一种或多种鞘氨醇-1磷酸受体，例如 S1P1到S1P8上传递信号的化合物。结合在S1P受体上的激动剂可以，例 如导致胞内异源三聚体的G蛋白解离为Ga-GTP和GPy-GTP，和/或增加 激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号通路/激酶的活化。S1P受体激动剂通常是鞘氨醇的类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷 -1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物，CH2R1z (X)其中Z是氢、d-6烷基、C^链烯基、C^炔基、苯基、被羟基取代的苯 基、被1到3个选自卣素、C^环烷基、苯基和被羟基取代的苯基的取代基所取代的Cw烷基，或CH2-R4z，其中R是羟基、酰氧基或式(a)的残基，'5zII OR6z其中Z，是直键或氧，优选氧；R&和Rk各自独立的是氢或任选的被1、 2或3个卤原子取代的Cw烷基；R^是羟基、酰氧基或式(a)的残基;且R2z和R3z各自独立的是氢、d-4烷基 或酰基。式X的基团是作为端基连接于一个部分上的官能团，所述的部分是亲 水或亲脂性的并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基， 其结果是所得到的其中Z和Rlz中至少有一个是或包含式(a)的残基的分子 作为激动剂在一种或多种鞘氨醇-1磷酸受体上传递信号。优选的S1P受体激动剂的例子是，例如- 在EP627406A1中披露的化合物，例如式I化合物或其可药用的盐、溶 剂化物或水合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中R,是直链或支链的(C,2，22)链，-其可以在链中含有选自双键、三键、氧、硫、其中R6是氢、烷基、芳烷 基、酰基或烷氧基羰基的NR6和羰基的键或杂原子，和/或-其可以含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰基、 烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、肟基、羟基或羧基；或者 R,是-其中烷基是直链或支链的(C6一2o)碳链的苯基烷基；或-其中烷基是直链或支链的(Cwo)碳链的苯基烷基，其中所述苯基烷基被下述基团取代-任选的被闺素取代的直链或支链的(C6-2。)碳链，-任选的被卣素取代的直链或支链的(C6-2C)烷氧基链，-直链或支链的(c^。)链烯氧基链-苯基烷氧基、卣代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧-被(C6-20)烷基取代的环烷基烷基， -被(Cwo)烷基取代的杂芳基烷基，-杂环(<:6.2())烷基或-被Cwo烷基取代的杂环烷基，并且其中 烷基部分可以-在碳链中含有选自双键、三键、氧、硫、亚磺跣基、磺酰基或如上所定义的NR6的键或杂原子，和-含有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰基、烷基 氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基 氨甲酰基、硝基、闺素、氨基、羟基或羧基，且R2、 R3、 R4和Rs各自独立的是氢、烷基或酰基；-在EP 1002792A1中披露的化合物，例如式II化合物或其可药用的盐、 溶剂化物或水合物，<formula>formula see original document page 8</formula>其中m是l到9，且RV R，3、 R，4和R，5各自独立的是氢、烷基或酰基;-在EP0778263A1中披露的化合物，例如式III化合物或其可药用的盐、 溶剂化物或7JC合物，(CH2)m,OR3其中w是氢、Cw烷基、<:2_6链烯基或<:2.6炔基；未取代的或被羟基取代的苯基；R40(CH2)n;或者被1到3个选自卤素、<:3_8环烷基、笨基和被 羟基取代的苯基的取代基所取代的Cl6坑基；X是氢或者具有p个碳原子的未取代的或取代的直链烷基或者具有(p-l)个 碳原子的未取代或取代的直链烷氧基，例如被1到3个选自下述基团的取 代基所取代Cw烷基、羟基、Cw烷氧基、酰氧基、氨基、Cw烷基氨基、 酰基氨基、氧代、卤代Cw烷基、卤素、未取代的苯基和被1到3个选自 C烷基、羟基、Cw烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、Cw烷基氨基、酰基氨基、卤代C烷基和卤素的取代基所取代的苯基；Y是氢、C烷基、羟基、C^垸氧基、酰基、酰氧基、氨基、C^烷基^J^、酰基M、卤代d—6烷基或卣素，Z2是单键或具有q个碳原子的直链亚烷基， p和q各自独立的是l到20的整数，条件是65p+q523， m，是l、 2或3， n是2或3，R，、、 R2、 R3和R4各自独立的是氢、d—4烷基或酰基；-在WO02/18395中披露的化合物，例如式IVa或IVb化合物或者其可药 用的盐、溶剂化物或水合物，其中Xa是氧、硫、NRk或-(CH2)na-基团，该基团是未取代的或被1到4个卤素取代；iu是1或2， Rk是氢或者(Cw)烷基，该烷基是未取代的或被 卤素取代；F^是氢、羟基、(Cw)烷基或0(d-4)烷基，其中的烷基是未取 代的或被l到3个卣素取代；R化是氢、羟基或(Cw)烷基，其中的烷基是未取代的或被卣素取代；R2a各自独立的选自氢或(cl4)烷基，该烷基是未取代的或被卣素取代；R^是氢、羟基、卤素或O(Cw)烷基，其中的烷基 是未取代的或被卣素取代；且R外是氢、羟基、卣素、其中的烷基是未取本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＳＩＰ受体激动剂在生产用于治疗眼科病症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-3-4 0504544.81.S1P受体激动剂在生产用于治疗眼科病症的药物中的应用。2. 可使用S1P受体激动剂进行治疗的眼科病症的治疗方法，所述方 法包括对患有所述眼科病症的个体给予有效量的S1P受体激动剂。3. 根据任何上述权利要求的方法或应用，其中所述眼科病症选自 广义上的缺血性视网膜病、前部缺血性视神经病、所有类型的视神经炎、 干性(干AMD)和湿性(湿AMD)的年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视 网膜病、糖尿病性黄斑水肺(DME)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、嚢 样黄斑水肿(CME)、视网膜剥离、色素性视网膜炎(RP)、斯塔加特病、Best 卵黄样视网膜变性、莱伯氏先天性黑蒙和其他遗传性视网膜变性、病理性 近视、早产儿视网膜病变，以及莱伯氏遗传性视神经病、角膜移植或角膜 屈光手术的后遗效应、干燥性角膜结膜炎(KCS)或干眼症和疱療性角膜炎。4. 根据任何上述权利要求的方法或应用，其中的S1P受体激动剂是 或包含游离形式或可药用盐形式、其溶剂化物或水合物形式的式X的基团<formula>formula see original document page 2</formula>(X)其中Z是氢、d—6烷基、Cw链烯基、C2-6炔基、苯基、被羟基取代的苯基、被1到3个选自卣素、C^环烷基、苯基和被羟基取代的苯基的取代基所 取代的d-6烷基，或CH2-R^，其中R4z是羟基、酰氧基或式(a)的残基，<formula>formula see original document page 2</formula>其中Z，是直键或氧，优选氧；Rsz和R6z各自独立的是氢或任选的被1、 2或3个卣原子取代的d-4烷基; Rk是羟基、酰氧基或式(a)的残基；且R2z和R3z各自独立的是氢、C烷 基或酰基，其中式X的基团是作为端基连接于一个部分上的官能团，所述的部分是亲 水或亲脂性的并且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基， 其结果是所得到的其中Z和Rlz中至少有一个是或包含式(a)的残基的分子 作为激动剂在一种或多种鞘氨醇-l-磷酸受体上传递信号。5. 根据权利要求4的方法或应用，其中SIP受体激动剂是游离形式或 可药用盐形式的2-氨基-2-2-(4-辛基苯基)乙基j丙烷-l,3-二醇、化...

【专利技术属性】
技术研发人员：GN朗布鲁，EJ拉图尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[]