包封两亲性药物的脂质体的制备方法及其制剂技术

本发明专利技术公开了一种包封两亲性药物的脂质体的制备方法及其制剂，它为那些水难溶的药物，且微溶于醇、氯仿的两亲性药物提供一条可行的方法。将两亲性药物溶于一定浓度的醇溶液中使达到饱和或未饱和状态，另将磷脂，胆固醇及抗氧剂溶于醇中，将上述两溶液混合成澄清溶液，再将此溶液注入等渗缓冲盐溶液中，减压蒸除醇即得，制成的脂质体可以做成注射剂、无菌粉针，口服剂，滴剂，软膏剂等剂型。脂质体包封率高且粒径均匀。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，确切的说它是一种包封两亲性药物的脂质体制剂及其制备方法。
技术介绍
脂质体作为一种新的药物载体，能使药物靶向特定的组织或器官，激活机体自身的免疫功能，提高药物的溶解度，改变药物在体内的分布，延缓药物的释放，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量并降低药物的毒副作用。为了提高药物的靶向，增强药物的疗效，降低药物的毒副作用，通常的方法就是将它包入脂质体。药物按其性质可分为亲水性，亲油性及两亲性，而某些两亲性的药物具有极强的生物活性。对于前两类药物采用常规方法就可以将其制成脂质体，如薄膜分散法、乳化法、反相蒸发法及冷冻干燥法等十几种方法，但对于两亲性药物似乎不太容易包入脂质体中，即使采用通常的注入法也未能成功。两亲性药物拥有亲水及亲油基团，这使得它们难溶于水，也难溶于醇类，乙醚，氯仿。对于这类药物，有学者采取药物与空白脂质体一起超声，高浓度匀浆法，但效果均不甚理想，甚至有学者采用强酸或强碱溶解药物后再通过中和法制成脂质体，但此方法会产生一些不利的影响如磷脂和药物的降解，或者对将来工业化生产提出了更为严峻的要求，而且其方法不一定适用于所有的两亲性的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种将两亲性药物包入脂质体的新方法，使用该法能获得较高的脂质体的包封率，脂质体粒径均匀，稳定性好且能经受热压灭菌。将两亲性药物溶于一定浓度的醇溶液中，使达到饱和或未饱和(但达到有效剂量)，另将磷脂，胆固醇，维生素E等其它脂溶性的成分溶于一定浓度的乙醇溶液中，将两溶液混合，使成澄清的溶液，将此混合液用注射器注入大量的等渗缓冲溶液中，药物，磷脂在遇到大量水的情况下会沉淀出来，将上述两过程和二为一，我们称之为共沉淀。为了实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案1、将两亲性药物溶于水和一定浓度的醇溶液中，使其达到饱和或未饱和。所述的醇是指甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等，醇溶液浓度范围为30％-95％。由于药物的两亲性，找到一种能很大地溶解药物的溶剂似乎不太容易，鉴于药物在水中不溶，在乙醇中也微溶，但可以在一定的浓度醇溶液中溶解较好，为了达到有效剂量，本方案采取在醇水混合溶液中使达到饱和或未饱和(达到有效剂量)2、将磷脂，胆固醇，维生素E、抗氧化剂及其它一些脂溶性组分溶于半极性溶液中。磷脂包括卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆寇酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸及长循环磷脂。长循环磷脂包括DMPE-PEG，、DPPE-PEG、DOPE-PEG、PE-PEG等，其中PEG的分子量范围在500-200000之间。这些脂溶性组分包括油酸、十八胺、DCP及长循环磷脂如PE-PEG，DOPE-PEG，DMPE-PEG，DPPE-PEG等。抗氧化剂包括维生素E，维生素E醋酸酯、没食子酸丙酯、叔丁基茴香醚等。3、将上述两种溶液混合药物由于极性的改变势必会达到过饱和，使药物先沉淀下来，但是由于高浓度的磷脂的存在会干扰药物晶核的形成，所以两者的混合物仍然为澄清溶液。4、将上述澄清的药物溶液注入磁力搅拌下的维持恒温的等渗缓冲溶液中。等渗缓冲盐溶液为在缓冲离子对溶液中加入一定量的NaCL或KCL以调节等渗的溶液。等渗缓冲盐溶液中可以加入一些水溶性的辅料乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)及聚羧乙烯(Carbopol)等，以利于制备基于脂质体的其他剂型的制备。对于一些水溶性物质葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖苷、甘露醇、山梨醇、海藻糖、PVP、PVA、HPMC、Carbopol、Pluronic、吐温20等材料有利于进一步作为脂质体喷雾干燥的支持剂，或冷冻干燥的药物保护剂等均可以在这一步中加入于等渗的缓冲盐溶液中，适量的吐温20有利于促进真空干燥或冷冻干燥脂质体的重建。在此步中也可以不必加入上述材料，可以在脂质体形成后加入。5、减压蒸除乙醇。6、制得的脂质体依次经过0.8μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜数遍后即得。所制成的脂质体可以制成注射剂、口服剂、糖浆、滴剂、喷鼻剂、各种喷雾剂、粉雾剂及外用软膏等剂型。注射剂包括注射液和无菌粉针。所说的支持剂为一种或两种或两种以上混合的多元醇，包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷等。如果想将脂质体做成口服剂型、滴剂、软膏剂、凝胶剂可以在加入(或者不加入)上述物质的基础上再加入HPMC、PVP、PVA、Carbopol、Pluronic等材料。本专利技术的优点在于为那些水难溶的药物，且微溶于醇、氯仿的两亲性药物提供一条可行的方法，脂质体包封率高且粒径均匀。附图说明图1为按本专利技术的方法制成的黄芪皂苷脂质体。图2为黄芪皂苷脂质体的透射电镜图。从图1中可以看出黄芪皂苷脂质体的平均粒径为230nm，多分散系数为0.2；从图2中可以看出脂质体外观良好。具体实施例方式下面举出2个具体实施例，但决不是对本专利技术的限制。实施例1黄芪皂苷脂质体的制备1、PH7.4的PBS等渗缓冲液的配制。取0.208g NaH2PO4.2H2O，1.9104g Na2HPO4.12H2O，0.432g NaCL置于100ml的容量瓶中，用双蒸水溶解并稀释至刻度。2、黄芪皂苷溶于一定的乙醇溶液中，使达到饱和。3、称取适量的磷脂，胆固醇和维生素E使溶解4、将上述两种溶液混合得澄清溶液。5、将上述澄清溶液注入，磁力搅拌下的一定温度的等渗缓冲盐溶液中。6、减压蒸除乙醇后，挤过0.8μm，0.45μm，0.22μm膜后，灌装，充氮气，封口。脂质体的包封率达80％以上。实施例2，黄芪皂苷冻干或喷雾干燥脂质体的制备1、含有一定支持剂的PH7.4的等渗缓冲溶液的配制缓冲溶液的配制按上述的方法配制，在其中加入蔗糖或海藻糖和吐温20(用于冷冻干燥)，也可以在其中加入乳糖、PVP、PVA、HPMC(用于真空干燥)。2、黄芪皂苷溶于一定的乙醇溶液中，使达到饱和。3、称取适量的的磷脂，胆固醇和维生素E使溶解。4、将上述两种溶液混合得澄清溶液。5、将上述澄清溶液注入，磁搅拌下25℃-60℃的含支持剂的等渗缓冲溶液中。6、减压蒸除乙醇后，挤过0.8μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜7、上述制成的脂质体可以采用A步骤进行冷冻干燥，也可以采用B步骤进行喷雾干燥。A将脂质体装入安瓿中，放入冷冻干燥机中，先冷冻至-50℃左右，此温度保持5-10小时，再开动抽真空马达，使保持10pa的大气压10-24小时，再关闭冷冻开关，保持抽真空0.5-2小时。B将脂质体喷雾干燥进风温度90℃，进样速度10ml/min，雾化盘转速40HZ，旋风分离器压差50mmH2O。本文档来自技高网...

【技术保护点】
包封两亲性药物的脂质体的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：（１）将两亲性的药物溶于一定浓度的醇溶液中，使其达到饱和或未饱和溶液；（２）将磷脂，胆固醇，抗氧化剂及其它一些脂溶性成分溶于半极性溶剂中；（３）将上述两 种溶液混合，得澄清溶液；　（４）将上述澄清溶液注入磁力搅拌下一定温度的等渗缓冲盐溶液中；（５）减压蒸除醇，取出脂质体，依次挤过０．８μｍ、０．４５μｍ、０．２２μｍ的微孔滤膜即得。

【技术特征摘要】
1.包封两亲性药物的脂质体的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行(1)将两亲性的药物溶于一定浓度的醇溶液中，使其达到饱和或未饱和溶液；(2)将磷脂，胆固醇，抗氧化剂及其它一些脂溶性成分溶于半极性溶剂中；(3)将上述两种溶液混合，得澄清溶液；(4)将上述澄清溶液注入磁力搅拌下一定温度的等渗缓冲盐溶液中；(5)减压蒸除醇，取出脂质体，依次挤过0.8μm、0.45μm、0.22μm的微孔滤膜即得。2.根据权利要求1所述的包封两亲性药物的脂质体的制备方法，其特征在于两亲性药物是指在水中难溶或微溶，且醇中微溶的化合物，而在两者一定比例的混合溶剂中有较高的溶解度。3.根据权利要求2所述的包封两亲性药物的脂质体的制备方法，其特征在于所述的醇是指甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等，醇溶液浓度范围为30％-95％。4.根据权利要求1所述的包封两亲性药物的脂质体的制备方法，其特征在于所述的磷脂包括卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆寇酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸及长循环磷脂；长循环磷脂包括DMPE-PEG、DPPE-PEG、DOPE-PEG、PE-PEG等，其中PEG的分子量范围在500-200000之间。5.根据权利要求1所述的包封两亲...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓英杰，索绪斌，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]