用于治疗难治肿瘤的埃坡霉素衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，特别是用紫杉烷（ｔａｘａｎｅ）类抗肿瘤药物治疗证明产生抗药性的人类肿瘤的方法。该方法对于用紫杉烷治疗开始无效或在治疗的过程中对紫杉烷产生抗药性的肿瘤有效。该方法包括服用选自式Ⅰ的埃坡霉素（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）衍生物：［化学式图］。本发明专利技术的埃坡霉素衍生物不但能提高对用紫杉烷肿瘤药物治疗产生抗药性的肿瘤的治疗效力，而且口服有效。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些有效的埃坡霉素(Epothilone)类似物在治疗用其它化疗剂已证明产生抗药性的肿瘤的应用。
技术介绍
埃坡霉素是用于制药领域的大环内酯类化合物。例如埃坡霉素A和B，结构为 埃坡霉素A埃坡霉素BR＝H R＝Me可以发现发挥类似于紫杉醇(TAXOL)的微管-稳定效应，因此具有对抗迅速增生细胞的细胞毒性作用，如可用于肿瘤细胞或其它高度增生细胞疾病，参见Hofle等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35卷，No.13/14，1567-1569(1996)、WO93/10121公开于1993年5月27日；及WO97/19086，公开于1997年5月29日。埃坡霉素A和B的衍生物和类似物已经人工合成并且可用于治疗各种癌症及其他不正常的增生性疾病。这些类似物公开在Hofle等，Id.；Nicolaou等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.36，No.19，2097-2103(1997)和Su等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，36卷，No.19，2093-2097(1997)。在有些情况下，埃坡霉素衍生物已表现出增强的性质，超过埃坡霉素A和B本身。本专利技术涉及发现两种这样的埃坡霉素衍生物，即它们可用于治疗已证明对其它化疗剂，如紫杉烷(taxane)族化合物的溶瘤细胞剂产生抗药性的某些癌症。专利技术概要根据本专利技术，可以用选自式I的埃坡霉素衍生物治疗对紫杉烷抗肿瘤剂治疗表明具有临床抗药性的肿瘤 其中G、P、Q和R的意义如下。式I代表的化合物已表现出显著增强的效力，超过已知化疗剂，例如上述埃坡霉素A和B以及某些其它包括在紫杉烷系列的化合物。式I化合物的另一优势在于口服有效，这与大多数抗肿瘤药物不同。附图简要说明附图说明图1是柱状图，显示本专利技术的一种化合物的细胞毒性谱。图2(A)是两种埃坡霉素衍生物对Pat-7人类卵巢癌细胞的抗肿瘤活性比较。图2(B)是本专利技术一种化合物的剂量反应关系图。图3是两种埃坡霉素衍生物对A2780Tax人类卵巢癌细胞的抗肿瘤活性比较。图4是一种口服埃坡霉素衍生物以及静脉注射埃坡霉素衍生物对Pat-7人类卵巢癌细胞的抗肿瘤活性比较。图5显示几个埃坡霉素类似物的结构。专利技术详述本专利技术对用化疗剂如紫杉烷类治疗产生抗药性的肿瘤提供了有益的治疗方法。这里所用的术语“对治疗的抗药性”既包括最初用一种化疗剂治疗无反应的肿瘤，又包括开始有反应而治疗过程中产生抗药性的肿瘤。本专利技术方法的有效化合物是埃坡霉素，一类抗肿瘤药物。本专利技术的埃坡霉素衍生物由式I代表 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；G是 或 R选自氢、烷基和取代烷基；R1选自 和 R2是 G1选自氢、卤素、CN、烷基和取代烷基；G2选自氢、烷基和取代烷基；G3选自O、S、NZ1基团；G4选自氢、烷基和取代烷基、OZ2、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2基团，和任选被取代的葡糖基；G5选自卤素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和杂芳基；G6选自氢、烷基和取代烷基、CF3、OZ5、SZ5，或NZ5Z6基团；G7是CZ7或N；G8选自氢、卤素、烷基、取代烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11基团；G9选自O、S、-NH-NH-和-N＝N-基团；G10是N或CZ12基团；G11选自H2N、取代H2N、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；每个Z1、Z6、Z9和Z11分别独立选自氢、烷基、取代烷基、酰基和取代酰基；Z2选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及杂环；每个Z3、Z5、Z8以及Z10分别独立选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基以及取代芳基；Z4选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及杂环；Z7选自氢、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、OZ8、SZ8和NZ8Z9基团；以及Z12选自氢、卤素、烷基、取代烷基、芳基以及取代芳基；当R1是如下结构时， G1、G2、G3和G4不能同时具有下列意义G1和G2是氢，G3是氧，G4是氢或Z2C＝O基团，其中Z2是烷基及其药物可接受的盐和任何水合物、溶剂化物或其几何、光学和立体异构体。根据本专利技术，优选的化合物是式Ia代表的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G1是氢、烷基、取代烷基或卤素原子；G2是氢、烷基或取代烷基；G3是氧原子、S原子或NZ1基团；Z1是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；G4是氢、烷基、取代烷基、OZ2基团、NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2基团，和任选被取代的葡糖基；Z2是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂环基；Z3是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；以及Z4是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂环基；前提条件为G1、G2、G3和G4不能同时具有下列意义G1和G2是氢，G3是氧，G4是氢或Z2C＝O基团，其中Z2是烷基。根据本专利技术，更优选的化合物组是式Ib代表的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G1是氢、烷基、取代烷基或卤素原子；G2是氢、烷基或取代烷基；G5是卤素原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基或杂环基。根据本专利技术，另一更优选的化合物组是式IIa代表的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G6是氢、烷基、取代烷基或CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基团；Z5是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氢、烷基或取代烷基；G7是CZ7基或氮原子；Z7是氢、卤素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，或OZ8、SZ8或NZ8Z9基团；Z8是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z9是氢、烷基或取代烷基；G8是氢、卤素原子、烷基、取代烷基，或OZ10、SZ10、NZ10Z11基团；Z10是氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基或取代芳基；以及Z11是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基。在本专利技术范围内，另一组更优选的化合物组是式IIb代表的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G6是氢、烷基、取代烷基，或CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基团；Z5是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氢、烷基或取代烷基；以及G9是氧原子或硫原子，或-N＝N-基。根据本专利技术，另一优选的化合物组是式III代表的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G10是氮原子或CZ12基；以及Z12是氢、卤素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。根据本专利技术，附加的另一优选的化合物组是式IV代表的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；以及G11是H2N基、取代H2N基、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。根据本专利技术，特别优选的化合物组如下[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二环-[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，所述肿瘤已被证明对肿瘤治疗产生抗药性，包括投予所述哺乳动物有效剂量的包括药物可接受的载体和一种式Ⅰ的埃坡霉素化合物的组合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｐ－Ｑ是碳－碳双键或环氧化物；Ｇ是 ＊＊＊或＊＊＊；Ｒ是选自氢、烷基和取代烷基的基团；Ｒ↑［１］选自＊＊＊，Ｇ↑［１０］＝Ｃ，和＊＊＊；Ｒ↑［２］是＊＊＊；Ｇ↑［１］选自氢、卤素、ＣＮ、烷基和取代烷基；Ｇ↑［２］选自 氢、烷基和取代烷基；Ｇ↑［３］选自Ｏ、Ｓ、ＮＺ↑［１］；Ｇ↑［４］选自氢、烷基和取代烷基、ＯＺ↑［２］，ＮＺ↑［２］Ｚ↑［３］、Ｚ↑［２］Ｃ＝Ｏ、Ｚ↑［４］ＳＯ↓［２］，和任选被取代的葡糖基；Ｇ↑［５］选自卤素、Ｎ↓ ［３］、ＮＣＳ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ（Ｚ↑［１］）↓［３］↑［＋］和杂芳基；Ｇ↑［６］选自氢、烷基、取代烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＺ↑［５］、ＳＺ↑［５］和ＮＺ↑［５］Ｚ↑［６］；Ｇ↑［７］是ＣＺ↑［７］或Ｎ；Ｇ↑［８］ 选自氢、卤素、烷基、取代烷基、ＯＺ↑［１０］、ＳＺ↑［１０］、ＮＺ↑［１０］Ｚ↑［１１］；Ｇ↑［９］选自Ｏ、Ｓ、－ＮＨ－ＮＨ－和－Ｎ＝Ｎ－；Ｇ↑［１０］是Ｎ或ＣＺ↑［１２］；Ｇ↑［１１］选自Ｈ↓［２］Ｎ、取代Ｈ↓［２ ］Ｎ、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；每个Ｚ↑［１］、Ｚ↑［６］、Ｚ↑［９］和Ｚ↑［１１］分别独立选自氢、烷基、取代烷基、酰基和取代酰基；Ｚ↑［２］选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及杂环；每个Ｚ↑［３］、Ｚ↑ ［５］、Ｚ↑［８］以及Ｚ↑［１０］分别独立选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基以及取代芳基；Ｚ↑［４］选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及杂环；Ｚ↑［７］选自氢、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、ＯＺ↑［８］、 ＳＺ↑［８］和ＮＺ↑［８］Ｚ↑［９］；以及Ｚ↑［１２］选自氢、卤素、烷基、取代烷基、芳基以及取代芳基；前提条件是如果Ｒ↑［１］是如下结构，＊＊＊Ｇ↑［１］、Ｇ↑［２］、Ｇ↑［３］和Ｇ↑［４］不能同时具有下列含 义：Ｇ↑［１］和Ｇ↑［２］是氢，Ｇ↑［３］是氧，Ｇ↑［４］是氢或Ｚ↑［２］Ｃ＝Ｏ，其中Ｚ↑［２］是烷基及其药物可接受的盐和任何...

【技术特征摘要】
1.一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，所述肿瘤已被证明对肿瘤治疗产生抗药性，包括投予所述哺乳动物有效剂量的包括药物可接受的载体和一种式I的埃坡霉素化合物的组合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；G是 或 R是选自氢、烷基和取代烷基的基团；R1选自 和 R2是 G1选自氢、卤素、CN、烷基和取代烷基；G2选自氢、烷基和取代烷基；G3选自O、S、NZ1；G4选自氢、烷基和取代烷基、OZ2，NZ2Z3、Z2C＝O、Z4SO2，和任选被取代的葡糖基；G5选自卤素、N3、NCS、SH、CN、NC、N(Z1)3+和杂芳基；G6选自氢、烷基、取代烷基、CF3、OZ5、SZ5和NZ5Z6；G7是CZ7或N；G8选自氢、卤素、烷基、取代烷基、OZ10、SZ10、NZ10Z11；G9选自O、S、-NH-NH-和-N＝N-；G10是N或CZ12；G11选自H2N、取代H2N、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基；每个Z1、Z6、Z9和Z11分别独立选自氢、烷基、取代烷基、酰基和取代酰基；Z2选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及杂环；每个Z3、Z5、Z8以及Z10分别独立选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基以及取代芳基；Z4选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基以及杂环；Z7选自氢、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、OZ8、SZ8和NZ8Z9；以及Z12选自氢、卤素、烷基、取代烷基、芳基以及取代芳基；前提条件是如果R1是如下结构， G1、G2、G3和G4不能同时具有下列含义G1和G2是氢，G3是氧，G4是氢或Z2C＝O，其中Z2是烷基及其药物可接受的盐和任何水合物、溶剂化物或其几何、光学和立体异构体。2.权利要求1的方法，其中所述化合物是式Ia 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G1是氢、烷基、取代烷基或卤素原子；G2是氢、烷基或取代烷基；G3是氧原子、S原子或NZ1基团；Z1是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；G4是氢、烷基、取代烷基、OZ2基团、NZ2Z3基团、Z2C＝O基团、Z4SO2基团或任选被取代的葡糖基；Z2是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂环基；Z3是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；以及Z4是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或杂环基；前提条件为G1、G2、G3和G4不能同时具有下列意义G1和G2是氢，G3是氧，G4是氢或Z2C＝O，其中Z2是烷基。3.权利要求1的方法，其中所述化合物是式Ib的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G1是氢、烷基、取代烷基或卤素原子；G2是氢、烷基或取代烷基；以及G5是卤素原子、N3基、NCS基、SH基、CN基、NC基或杂环基。4.权利要求1的方法，其中所述化合物是式IIa的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G6是氢、烷基、取代烷基或CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基团；Z5是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氢、烷基或取代烷基；G7是CZ7基或氮原子；Z7是氢、卤素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基、或OZ8、SZ8或NZ8Z9基团；Z8是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z9是氢、烷基或取代烷基；G8是氢、卤素、烷基、取代烷基、OZ10、SZ10或NZ10Z11基团；Z10是氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、芳基或取代芳基；并且Z11是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基。5.权利要求1的方法，其中所述化合物是式IIb的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G6是氢、烷基、取代烷基、CF3、OZ5、SZ5或NZ5Z6基团；Z5是氢、烷基、取代烷基、酰基或取代酰基；Z6是氢、烷基或取代烷基；以及G9是氧、硫或-N＝N-基。6.权利要求1的方法，其中所述化合物是式III的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；G10是氮原子或CZ12基；以及Z12是氢、卤素原子、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。7.权利要求1的方法，其中所述化合物是式IV的化合物 其中P-Q是碳-碳双键或环氧化物；R是氢或甲基；以及G11是H2N基、取代H2N基、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。8.权利要求1的方法，其中所述化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(叠氮甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二环-[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-氨甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-16-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(戊酰氧基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(萘甲酸基)甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-3-[2-[2-[[2-甲氧基乙氧基]乙酰氧基]甲基]-1-甲基-4-噻唑基]乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二环[14.1.01十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-[2-[N-丙酰氨基]甲基]-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-(3-乙酰基-2，3-二氢-2-亚甲基-4-噻唑基)-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，N-氧化物；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-3-[2-[2-(甲氧甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟-8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-[2-[(苯氧甲基)-4-噻唑基]乙烯基]-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-[(乙硫基)甲基]-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(乙氧甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟-8，8，10，12-四甲基-4，17-二噁二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：FYF李，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]