含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物剂型制造技术

本发明专利技术披露并描述包括含有抗高血糖药物的控制释放组分与含有噻唑烷二酮衍生物的第二组分联用的药物剂型。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及一种含有抗高血压药物与噻唑烷二酮衍生物联用的药物制剂。尤其是，本专利技术涉及含有双胍例如二甲双胍或丁基双胍或其药学上可接受盐的口服剂型，例如在此引入作为参考的美国专利Nos.3,957,853和4,080,472中所述的盐酸二甲双胍或二甲双胍盐与也在此引入作为参考的美国专利No.4,687,777中所述的噻唑烷二酮的衍生物联用。 已经使用许多技术以提供控制释放和缓释药物剂型以维持药物治疗血清浓度和减少患者缺乏顺从性所引起的药物剂量不足的影响。 例如，缓释片剂被描述为具有被半透膜包裹的渗透活性的药物核心。这些片剂的功能是使水样液体成分例如胃肠液渗进包衣膜并溶解活性成分，因此所产生的药物溶液通过包衣膜上的通道可以被释放。或者，如果活性成分在渗透液中不溶解，它可以通过膨胀剂例如水凝胶使被通过孔道。在美国专利Nos.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407和4,783,337中可以找到这些渗透性片剂系统的一些典型实例。美国专利No.3,952,741教导了一种渗透性装置，其中只有膜内已经显现出足够的压力而在膜的稀薄部分上使得膜裂解或破裂后，活性物质才从被半透膜包裹的核心中释放出来。 以上引用的专利中所描述的基本渗透装置随时间推移已被大力改进以提供活性成分更好的控制释放。例如，美国专利号4,777,049和4,851,229描述的渗透剂型包括包裹核心的半透膜。该核心包含一种活性成分和一种调节剂，其中调节剂使活性成分通过半透膜上的孔道以脉冲方式被释放。更进一步的改进已经包括调节包裹活性核心的半透膜，例如，如美国专利Nos.5,178,867，4,587,117和4,522,625改变成膜成分的比例，或者如美国专利Nos.5,650,170和4,892,739增加包裹活性核心的包衣量。 应用抗高血糖药物例如盐酸二甲双胍的某种控制释放或缓释形式已被限制到使用膨胀或胶凝剂从而控制药物的剂型释放。此项有限的研究由WO 96/08243的教导和Bristol-Myers Squibb Co.出品的商业用盐酸二甲双胍控制释放产品GLUCOPHAGETMXR所例证。 在美国专利No.4,687,777中已描述噻唑烷二酮衍生物。这些化合物的联合治疗的治疗作用在美国专利Nos.5,859,037；5,952,356；5,965,584；6,150,384 and 6,172,090已经被描述。然而，这些专利技术无一描述具有本专利技术主题优点的剂型。 在本领域中已经建议使用含有抗高血压药物和噻唑烷二酮衍生物的药物剂型。例如EPO 0 749 751(在此引入作为参考)教导包含一种胰岛素增敏剂的药物组合物，它可以是一种与其它抗糖尿病药联用的噻唑烷二酮化合物。尤其是，EPO 0 749 751教导了优选的胰岛素增敏剂是匹格列酮，它可以与其它抗糖尿病药例如二甲双胍，苯乙双胍或丁基双胍联用，并且更进一步地这些药物可以与传统赋形剂联用(混合和/或包衣)来掩盖气味或缓释。抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物联用的另一个实例是美国专利No.6,011,049，(在此引入作为参考)。此专利教导了一个采用如渗透泵或皮肤粘附片的缓释剂型含有匹格列酮或曲格列酮和二甲双胍的单一药物组合物。在此引入作为参考的美国专利Nos.6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT专利申请WO 01/3594和WO 01/3594中可以找到其它抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的联用。 在本领域中也已知WO 99/47125和美国专利No.6,099,862中揭示了被速释涂层包裹的含有一种抗高血糖或降血糖药物的二甲双胍渗透片剂。 尽管现有技术教导了都含有血糖化合物和噻唑烷二酮衍生物的药物剂型，本专利技术提供很多超过现有技术教导的好处将如下所述。 本专利技术的目的在于提供一种含有第一活性药物的剂型，它被明确阐述用于提供一种控制释放或缓释给药。优选地，第一活性药物是一种抗高血糖化合物。本专利技术进一步提供一种第二活性药物，它优选为一种噻唑烷二酮衍生物。在此所述的新剂型用于第一和第二活性药物给药例如任一药物的生物利用度不会因食物的存在而降低。 本专利技术的另一个目的在于提供一种如上所述的剂型，包含抗高血糖化合物的第一活性药物以控制释放或缓释形式给药，其中所述控制释放或缓释机制不是通过膨胀聚合物而调节，而是与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物速释给药联用。 本专利技术的更进一步的目的在于提供一种如上所述的剂型，包含抗高血糖化合物的第一活性药物以控制释放或缓释形式给药与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物速释给药联用，它可以提供所述抗高血糖药物连续和非脉冲的治疗水平以满足动物或人超过8小时到24小时这样的治疗需要。 本专利技术的另一个目的在于提供一种包含抗高血糖化合物的第一活性药物以控制释放或缓释形式给药与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物速释给药联用的剂型，从而在给药后大约8-12小时达到抗高血糖化合物的血浆峰浓度和服药后大约1-4小时达到噻唑烷二酮衍生物的血浆峰浓度。 本专利技术的目的也提供一种包含第一活性药物作为控制释放或缓释药物核心的剂型，它仅具有一种同类的渗透片剂核心，其中渗透片剂核心成分可以采用常规压片技术。 本专利技术的另一个目的在于提供一种包含抗高血糖化合物的第一活性药物以控制释放或缓释形式给药与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物速释给药联用的剂型，这样在给药后大约8-12小时达到抗高血糖化合物的血浆峰浓度和服药后大约1-12小时达到噻唑烷二酮衍生物的血浆峰浓度。 专利技术概述 本专利技术涉及一种包含第一活性药物优选一种抗高血糖药物与第二活性药物优选一种噻唑烷二酮衍生物联用的药物剂型。尤其是，本专利技术涉及一种含有双胍例如二甲双胍或丁基双胍或其一种药学上可接受盐例如盐酸二甲双胍或二甲双胍盐与含有噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物联用的口服剂型。 前述专利技术目的包含第一和第二活性药物的剂型，其中第一活性药物被明确描述为控制释放核心，优选一种存在或不存在胶凝或膨胀聚合物的渗透片剂。第二活性成分可以是控制释放核心的一部分或者它可以优选以提供速释第二活性成分的方式与控制释放核心联用。例如，第二活性成分可以掺入核心的半透膜或用于包衣或非包衣的控制释放核心。 在一个实施方案中，在剂型中以速释剂型提供可以是噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物而在剂型中以控制释放剂型提供抗高血糖组分。当控制释放剂型部分可以提供抗高血糖组分8-12小时血浆峰浓度(Tmax)的时候，该速释配方部分将要提供1-12小时血浆峰浓度(Tmax)，优选1-4小时的噻唑烷二酮衍生物。 优选地，本专利技术主题的剂型可以每天给药一次，优选饭时或饭后，更优选地晚饭时或晚饭后。本主题的剂型能够提供在给药后8-12小时之间达到以抗高血糖药物的血浆峰浓度(Tmax)持续全天的药物治疗水平。 专利技术详述 本专利技术涉及含有抗高血压药物的第一活性药物和含有噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物联用的药物剂型。优选地，抗高血糖药物是双胍，例如二甲双胍或丁基双胍或其药学上可接受的盐。该抗高血糖药物以控制释放方式从核心给药，优选一种有或无胶凝或膨胀聚合物的渗透片剂核心。该片剂核心应当包括一种抗高血糖药物和至本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有第一和第二活性药物的药物剂型，所述的剂型包括：（ａ）含有抗高血糖药物和至少一种药学上可接受的赋形剂的一种控制释放核心，（ｂ）用于该控制释放核心的密封包衣；和（ｃ）含有应用于密封包衣的涂层的速释噻唑烷二酮衍生物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：U哥西普拉帕，A南吉亚，J卡迪纳尔，RI戈德法布，
申请(专利权)人：华生制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]