作为MCH选择性拮抗剂的取代苯胺基哌啶制造技术

本发明专利技术涉及作为黑色素聚集激素－１（ＭＣＨ１）受体的选择性拮抗剂的化合物。本发明专利技术提供了一种包含治疗有效量的本发明专利技术化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明专利技术提供了一种通过将治疗有效量的本发明专利技术化合物和药学上可接受的载体混合制得的药用组合物。本发明专利技术还提供了一种制备包含治疗有效量的本发明专利技术化合物和药学上可接受的载体的药用组合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为mch选择性拮抗剂的取代苯胺基哌啶的制作方法
技术介绍
本申请为2002年1月9日提交的美国专利系列号10/042582和2001年7月5日提交的美国专利系列号09/899794的部分继续申请，两者的内容在此通过引用结合到本申请中。在本申请中，各种引用公开文献在括号中指明其作者和年份。在申请书的结尾，在顺序表和权利要求的前面可以发现这些参考文献的全部引用。这些说明书的公开内容以它们的整体在此通过引用结合到本文中，以便更全面地阐述本专利技术所涉及的领域的现状。黑色素聚集激素(MCH)为最初分离自鲑鱼(硬骨鱼)垂体的一种环肽(Kawauchi等，1983)。在鱼体内，这17种氨基酸肽引起黑色素在黑色素细胞内聚集并且抑制ACTH的释放，作为α-MSH的功能性拮抗剂起作用。哺乳动物MCH(19个氨基酸)大量储存在大鼠、小鼠和人之间，呈现100％氨基酸同源性，但它的生理机能不是很清楚。据报道MCH参与包括饮食、水平衡、能量代谢、一般觉醒/注意状态、记忆和认知功能及精神疾病在内的各种过程(对综述，参见Baker，1991；Baker，1994；Nahon，1994；Knigge等，1996)。通过最新Nature出版物(Qu等，1996)报道了它在饮食或者体重调节中的作用，证实与ob/+-小鼠相比，MCH在ob/ob小鼠的下丘脑中过量表达，并且禁食进一步增加了禁食期间肥胖和正常小鼠两者的MCH mRNA水平。当注射到侧脑室中时，MCH也刺激正常大鼠的饮食(Rossi等，1997)。据报道MCH也功能性拮抗α-MSH的行为作用(Miller等，1993；Gonzalea等，1996；Sanchez等，1997)；另外，也显示应激增加POMCmRNA水平，而减少MCH前体preproMCH(ppMCH)mRNA水平(Presse等，1992)。因此，MCH可以用作参与应激反应以及调节饮食和性活动的整合神经肽(Baker，1991；Knigge等，1996)。尽管人们确信MCH的生物作用通过特异性受体介导，但MCH的结合位点尚未很好描述。据报道，含氚配体([3H]-MCH)对脑膜呈现特异性结合，但不可能用于饱和分析法，因而既不能测定亲和性也不能测定Bmax(Drozdz和Eberle，1995)。酪氨酸在13位的放射性碘化导致配体生物活性意想不到地减少(参见Drozdz和Eberle，1995)。反之，MCH类似物[Phe13，Tyr19]-MCH的放射性碘化是成功的(Drozdz等，1995)；配体保留生物活性并且对多种细胞系，包括小鼠黑素瘤(B16-F1、G4F和G4F-7)、PC12和COS细胞呈现特异性结合。在G4F-7细胞中，KD＝0.118nM且Bmax＝～1100位点/细胞。重要的是，这一结合不受α-MSH抑制但被大鼠ANF微弱抑制(Ki＝116nM对天然MCH12nM)(Drozdz等，1995)。最近，报道了在转化角质形成细胞(Burgaud等，1997)和黑素瘤细胞(Drozdz等，1998)中的特异性MCH结合，其中光交联研究提示受体为具有表观分子量45-50K道尔顿的膜蛋白，它们与GPCR超家族的受体的分子量范围相适配。还没有关于采用该配体的MCH受体定位的放射自显影研究的报道。MCH肽的定位和生物活性提示MCH受体活性的调节可以用于多种治疗用途。MCH在饮食中的作用是其潜在临床用途的最佳特征。MCH在参与调节口渴和饥饿的脑区域的下丘脑外侧中表达(Grillon等，1997)；最近食欲素(orexin)A和B(它们都是有效的开胃药物)在下丘脑外侧中已显示具有与MCH非常相似的定位(Sakurai等，1998)。禁食24小时后，在大鼠体内这个脑区域中的MCH mRNA水平增加(Herve和Fellman，1997)；注射胰岛素后，观察到MCH免疫反应核周质和纤维的量和染色亮度显著增加，同时MCH mRNA水平显著增加(Bahjaoui-Bouhaddi等，1994)。与MCH刺激大鼠饮食的能力相符的是观察到MCH mRNA水平在肥胖ob/ob小鼠的下丘脑中正向调节(Qu等，1996)，并且在用瘦素(leptin)治疗的大鼠下丘脑中减少，其食物摄取和体重增加也减少(Sahu等，1998)。MCH在其对HPA(下丘脑垂体/肾轴)中的食物摄取和激素分泌的作用上似乎作为黑色皮质色(melanocortin)系统的功能性拮抗剂起作用(Ludwig等，1998)。这些数据一起提示内源性MCH在调节能量平衡和应激反应中的作用，并且提供开发用于治疗肥胖症和应激相关的疾病的作用于MCH受体的特异性化合物的原理。在迄今所有种类的研究中，大部分MCH细胞组的神经元在它们所存在的下丘脑外侧和丘脑底部的那些区域中占据相对稳定的定位，可以是一些所谓“锥体束外”运动环路的一部分。这些包括涉及丘脑和大脑皮质、下丘脑区域、与丘脑底部核的交叉联接、黑质和中脑中心的大量纹状和离苍白球途径(Bittencourt等，1992)。在它们的定位中，MCH细胞可以提供表达下丘脑内脏活性的桥或者机理，伴随合适和协同的运动活性。临床上它可以具有某些被认为参与运动障碍性疾病例如帕金森病和亨廷顿氏舞蹈病(其中已知涉及锥体束外环路)中的这个MCH系统的价值。人遗传连锁研究已使hMCH位点定位于染色体12位点(12q23-24)和变体染色体hMCH5位点(5q12-13)(Pedeutour等，1994)。位点12q23-24与其中已绘制II型常染色体显性的小脑共济失调(SCA2)的位点共同存在(Auburger等，1992；Twells等，1992)。这种疾病包括神经退化性疾病，包括橄榄体脑桥小脑的萎缩。另外，达里埃氏病的基因已被绘制为位点12q23-24(Craddock等，1993)。达里埃氏病其特征在于在某些家庭中异常I型角质形成细胞粘附和精神疾病。根据大鼠和人脑的MCH神经系统的功能和神经解剖学模式，MCH基因可以表示SCA2或者达里埃氏病的良好的候选者。令人感兴趣地是具有高社会影响的疾病已被绘制基因图谱。的确，采用遗传连锁分析，慢性或者急性形式的脊髓肌肉萎缩的基因载体已被指定为染色体5q12-13(Melki等，1990；Westbrook等，1992)。此外，一系列独立的证据支持主要的精神分裂症位点处于5q11.2-13.3(Sherrington，1988；Bassett，1988；Gilliam，1989)。以上研究提示MCH可在神经退化性疾病和情绪紊乱中起作用。通过MCH在其它的生物系统中可观察到的作用提示与MCH相关的化合物的其它的治疗用途。例如，MCH可以调节雄性和雌性大鼠的生殖功能。在成年大鼠生殖细胞的试验中发现MCH转录物和MCH肽，这提示MCH可以参与干细胞更新和/或早期精母细胞的分化。MCH直接注射到视前内侧核区域(MPOA)或者腹内侧核(VMN)可刺激雌性大鼠的性活动(Gonzalez等，1996)。在用雌二醇接触过的切除卵巢的大鼠体内，MCH刺激促黄体生成素(LH)释放，而抗MCH抗血清抑制LH释放(Gonzalez等，1997)。先前含大量MCH细胞体的未定区已被鉴定为前排卵外科的调节区域(Mackenz本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物：＊＊＊；其中Ｒ↓［１］为氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、一氟烷基或多氟烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］ 、－ＣＨ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、－ＣＯＣＨ↓［３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［２］、苯基、苯氧基或者直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基；其中Ｒ↓［２］为直链或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］烷基或环丙基；其中Ｒ↓［３］为芳基或杂芳基 ，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基；其中Ａ为－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＲ↓［３］、－ＣＯ↓［２］ Ｒ↓［３］、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、一氟烷基或多氟烷基；其中Ｘ为Ｏ或ＮＨ；和其中ｎ为０－５的整数，包括０和５。

【技术特征摘要】
US 2001-7-5 09/899,794;US 2002-1-9 10/042,5821.一种具有以下结构的化合物 其中R1为氢、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CH3、-CF3、-COCH3、-CO2R2、苯基、苯氧基或者直链或支链C1-C7烷基；其中R2为直链或支链C3-C4烷基或环丙基；其中R3为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基；其中A为-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-COR3、-CO2R3、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；其中X为O或NH；和其中n为0-5的整数，包括0和5。2.权利要求1的化合物，其中R1为任选被一个或多个以下的基团取代的芳基-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、COCH3、-CO2R2、直链或支链C1-C7烷基；其中R3为苯基；其中A为H；和其中X为O。3.权利要求2的化合物，其中R2为异丙基。4.权利要求3的化合物，其中所述化合物具有以下结构5.权利要求3的化合物，其中所述化合物具有以下结构6.权利要求1的化合物，其中R1为氢、直链或支链C1-C7烷基；且其中R3为芳基。7.权利要求6的化合物，其中R2为异丙基；且A为氢。8.权利要求7的化合物，其中所述化合物具有以下结构9.权利要求7的化合物，其中所述化合物具有以下结构10.一种具有以下结构的化合物 其中R1为由一个或多个以下基团任选取代的芳基或杂芳基-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OCH3、苯氧基、稠合的环戊烷基、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；其中R2为直链或支链C1-C4烷基或环丙基；其中A为-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；和其中n为1-5的整数，包括1和5。11.权利要求10的化合物，其中R1为由一个或多个以下基团任选取代的芳基-F、-Cl、-Br、-I或者直链或支链C1-C4烷基；和其中A为H。12.权利要求11的化合物，其中R2为异丙基；和其中n为2。13.权利要求12的化合物，其中所述化合物具有以下结构14.权利要求12的化合物，其中所述化合物具有以下结构15.权利要求12的化合物，其中所述化合物具有以下结构16.权利要求10的化合物，其中R1为噻吩基；且其中A为H。17.权利要求16的化合物，其中R2为异丙基。18.权利要求17的化合物，其中所述化合物具有以下结构19.一种具有以下结构的化合物 其中W为 或 其中每个R1独立为氢、甲基或乙基；其中R2为直链或支链C3-C4烷基或环丙基；其中R3为氢、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基；其中每个A独立为-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-COR3、-CO2R3、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；其中X为O、NR3，CO或者可以不存在；以及其中Y为氢、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基。20.权利要求19的化合物，其中W为 以及其中X为O或者可以不存在。21.权利要求20的化合物，其中R2为异丙基。22.权利要求21的化合物，其中所述化合物具有以下结构23.权利要求21的化合物，其中所述化合物具有以下结构24.权利要求19的化合物，其中W为25.权利要求24的化合物，其中A为-H、-F、-Cl、-Br。26.权利要求25的化合物，其中R2为异丙基；且A为氢。27.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有以下结构28.一种具有以下结构的化合物 其中W为 或 其中R1为氢、直链或支链C1-C7烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-OCH3、-CO2CH3、-CF3、苯基、直链或支链C1-C7烷基；其中R2为直链或支链C3-C4烷基或环丙基；其中A为-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-COR1、-CO2R1、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基或苯基；其中每个B独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-COR1、-CO2R1、-OCH3、-OCF3、-CF3、直链或支链C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基或芳基、苯氧基或苄氧基，其中芳基、苯氧基或苄氧基任选被一个或多个以下的基团取代-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-COR1、-CO2R1、-OCH3、-OCF3、-CF3或直链或支链C1-C7烷基。29.权利要求28的化合物，其中W为30.权利要求29的化合物，其中R1为氢或由一个或多个以下基团任选取代的苯基-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、直链或支链C1-C7烷基。31.权利要求30的化合物，其中R2为异丙基。32.权利要求31的化合物，其中所述化合物具有以下结构33.权利要求31的化合物，其中所述化合物具有以下结构34.一种具有以下结构的化合物 其中R1为氢、直链或支链C1-C7烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被一个或多个以下的基团取代-F、-Cl、-Br、-CN、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR马扎巴迪，J维策尔，JE德莱安，Y蒋，K陆，B拉古，CA陈，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]