芳基取代的乙内酰脲化合物及其作为钠通道阻滞剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的芳基取代的乙内酰脲或其可药用盐、前药或溶剂化物，其中ｎ、Ａ、Ａ’、Ｒ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］在说明书中定义。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）的化合物用于治疗全身性和局部缺血后的神经元缺失、治疗或预防神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化（ＡＬＳ）和治疗、预防或改善急性疼痛或慢性疼痛、用作抗耳鸣药、抗惊厥药、抗躁狂抑郁药、局部麻醉药、抗心律失常药以及用于治疗或预防糖尿病性神经病的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基取代的乙内酰脲化合物及其作为钠通道阻滞剂的应用的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术属于药物化学领域。具体地讲，本专利技术涉及新的芳基取代的乙内酰脲，并且发现这些化合物可用作钠(Na+)通道阻滞剂。相关技术现已证实许多类型的治疗用药物，包括局部麻醉药诸如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常药诸如普罗帕酮和胺碘酮，以及抗惊厥药诸如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平，均具有共同的作用机制，即，阻断或调节Na+通道的活性(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol，Sci.857-65(1987))。据信所有这些药物均是通过干扰Na+离子的快速内流而起作用的。最近证实，Na+通道阻滞剂例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血动物模型中具有神经保护作用，并且已进入临床实验(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.1151425-1432(1995))。Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于其可以在缺血过程中通过抑制兴奋毒性氨基酸神经递质谷氨酸的释放而有效地降低细胞外谷氨酸的浓度。研究证实，与谷氨酸受体拮抗剂不同，Na+通道阻滞剂可以预防对哺乳动物白质的缺氧损伤(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它们可对治疗某些类型的中风或对于白质束的损伤占主要地位的神经元创伤提供益处。Na+通道阻滞剂的临床应用的另一个例子是利鲁唑。已证实该药物可以延长一部分ALS患者的存活时间(Bensim等，New Engl.J.Med330585-591(1994))，随后被FDA批准用于治疗ALS。除上述临床应用外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时还用于治疗神经病性疼痛，例如三叉神经痛、糖尿病性神经病和其它形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡马西平和拉莫三嗪曾被用于治疗躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鸣之间的许多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出应将耳鸣看作是慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。确实，已证实利多卡因和卡马西平在治疗耳鸣中有效(Ma jumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。已经证实，在电压敏感型Na+通道上至少存在5至6个可与神经毒素特异性结合的位点(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究还表明，治疗性的抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药(它们的作用是通过Na+通道介导的)是通过与Na+通道的细胞内一侧相互作用而发挥其作用，并且可以变构抑制与神经毒性受体位点2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。本领域需要作为有效的钠通道阻滞剂的新的化合物，以用于治疗各种中枢神经系统疾病，包括疼痛。专利技术概述本专利技术一方面涉及式I的新的芳基取代的乙内酰脲。本专利技术还涉及基于对式I所示的芳基取代的乙内酰脲用作钠(Na+)通道阻滞剂这一发现。本专利技术的另一方面涉及式I所示的新化合物作为钠通道阻滞剂的用途。本专利技术还涉及通过施用有效量的本文中所描述的式I化合物在钠通道活性过强的哺乳动物中治疗对于阻断所述钠通道有反应的疾病的方法。本专利技术还进一步提供治疗、预防或改善全身性和局部缺血后的神经元损失；治疗、预防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥和神经变性疾病；治疗、预防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉药、抗心律失常药以及治疗耳鸣的方法，该方法包括，向需要所述治疗或应用的哺乳动物施用式I的化合物。此外，在本专利技术的一方面还提供了用于治疗对阻断钠离子通道有响应的疾病的药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I的化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的混合物。本专利技术的其它的实施方案和优点将在以下的描述中进行部分阐述并且可以从这些描述中变得显而易见，或者可以通过实践本专利技术而理解这些实施方案和优点。通过所附权利要求中具体指出的要素和组合方式，可以实现并达到本专利技术的实施方案和优点。应当理解，以上的一般描述以及下文中的详细描述均只是示例性和说明性的，并不是对所要求保护的本专利技术的限制。专利技术详述本专利技术的新的化合物为式I所示的芳基取代的乙内酰脲 或可药用盐，或其溶剂化物，其中n为0至3；A和A’为独立的氧或硫；R为氢、直链的或支链的C1-6烷基、任选被取代的苯甲基、硫代(C1-6)烷基、C1-6烷基硫代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基或氨基羧基(C1-6)烷基；R1选自下列(i)任选被取代的苯氧基苯基；(ii)任选被取代的苄氧基苯基；(iii)任选被取代的苯基硫代苯基；(iv)任选被取代的苄基硫代苯基；(v)任选被取代的苯基氨基苯基；(vi)任选被取代的苄基氨基苯基； 其中，R6的每次出现和R7的每次出现独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、或者C1-6烷氧基(C1-6)烷基；并且p和q独立地为0至4的整数； 其中R8为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或硝基； 其中R9为氢或C1-6烷基；以及(x)任选被取代的萘基；并且R2选自下列 其中Y为任选被取代的C2-6亚烷基，并且R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团，或者R3和R4共同形成具有3至5个碳原子的亚烷基链，任选地被烷基或芳基基团取代，或者所述的亚烷基链任选地被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或C1-6烷基；(ii)吡啶基烷基；以及(iii)哌啶-4-基烷基，其任选地被烷基、芳基或芳烷基取代。优选的式I的化合物为其中R1为苯氧基苯基或苄氧基苯基，其中苯氧基或苄氧基部分中的苯基基团任选地被烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基所取代的那些。优选的取代基包括一个至三个，优选一个或两个，取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或C1-4卤代烷基。在本专利技术的该实施方案中的R1适宜的例子包括(3-苯氧基)苯基、(4-苯氧基)苯基、(3-苄氧基)苯基、(4-苄氧基)苯基，其中任何一个任选地被一个、两个或三个独立的选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、以及三氟甲基的基团取代。优选的式I的化合物为其中R1是任选地被取代的苯氧基苯基或任选地被取代的苄氧基苯基的那些；R3和R4连同与它们相连的氮一起，形成哌啶基、吗啉基或吡咯烷基；Y为任选取代的C2-6亚烷基链。优选的式I的化合物还为其中R1是任选地被取代苯氧基苯基或任选地被取代苄氧基苯基的那些；R3和R4为独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中ｎ为０至３；Ａ和Ａ’为独立的氧或硫；Ｒ为氢、直链或支链的烷基、苯甲基、羟基苯甲基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、氨基烷基、胍 基烷基、羧基烷基或氨基羧基烷基；Ｒ↓［１］选自下列：（ｉ）任选被取代的苯氧基苯基；（ｉｉ）任选被取代的苄氧基苯基；（ｉｉｉ）任选被取代的苯基硫代苯基；（ｉｖ）任选被取代的苄基硫代苯基；（ｖ）任 选被取代的苯基氨基苯基；（ｖｉ）任选被取代的苄基氨基苯基；（ｖｉｉ）＊＊＊其中Ｒ↓［６］的每次出现和Ｒ↓［７］的每次出现均独立地为氢或烷基；并且ｐ和ｑ为独立的从０到４的整数；（ｖｉｉｉ）＊＊＊ 其中Ｒ↓［８］为氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基、氨基或硝基；（ｉｘ）＊＊＊其中Ｒ↓［９］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；以及（ｘ）任选被取代的萘基；并且Ｒ↓［２］选自下列 ：（ｉ）＊＊＊其中Ｙ为任选被取代的Ｃ↓［２－６］亚烷基，并且Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团，或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］共同形成含３－５个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选 地取代，或所述亚烷基链被氧原子或－ＮＲ↓［５］任选地阻断，其中Ｒ↓［５］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；（ｉｉ）吡啶基烷基；和（ｉｉｉ）哌啶－４－基烷基，其任选地被烷基、芳基或芳烷基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-7-31 60/399,4351.具有式I的化合物 或药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中n为0至3；A和A’为独立的氧或硫；R为氢、直链或支链的烷基、苯甲基、羟基苯甲基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羟基烷基、氨基烷基、胍基烷基、羧基烷基或氨基羧基烷基；R1选自下列(i)任选被取代的苯氧基苯基；(ii)任选被取代的苄氧基苯基；(iii)任选被取代的苯基硫代苯基；(iv)任选被取代的苄基硫代苯基；(v)任选被取代的苯基氨基苯基；(vi)任选被取代的苄基氨基苯基；(vii) 其中R6的每次出现和R7的每次出现均独立地为氢或烷基；并且p和q为独立的从0到4的整数；(viii) 其中R8为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基或硝基；(ix) 其中R9为氢或C1-6烷基；以及(x)任选被取代的萘基；并且R2选自下列(i) 其中Y为任选被取代的C2-6亚烷基，并且R3和R4是选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团，或R3和R4共同形成含3-5个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选地取代，或所述亚烷基链被氧原子或-NR5任选地阻断，其中R5为氢或C1-6烷基；(ii)吡啶基烷基；和(iii)哌啶-4-基烷基，其任选地被烷基、芳基或芳烷基取代。2.权利要求1的化合物，其中R2为-YNR3R4，以及任选被取代的C2-6亚烷基。3.权利要求2的化合物，其中R1为任选被取代的苯氧基苯基或选择性取代的苄氧基苯基；R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。4.权利要求3的化合物，其中R3和R4共同组成含有5个碳原子的亚烷基链；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。5.权利要求3的化合物，其中R3和R4共同组成含有4个碳原子的亚烷基链；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。6.权利要求2的化合物，其中Y为亚乙基或亚丙基。7.权利要求2的化合物，其中R1为任选被取代的苯氧基苯基或任选被取代的苄氧基苯基；R3和R4为独立的氢、烷基或芳香基；并且Y为任选被取代的C2-4亚烷基链。8.权利要求1的化合物，其中n为1。9.权利要求1的化合物，其中n为0。10.权利要求1的化合物，其中R1为任选被取代的苯氧基苯基。11.权利要求1的化合物，其中R1为任选被取代的苄氧基苯基。12.权利要求1的化合物，其中-(CH2)n-与R1所定义的苯氧基苯基或苄氧基苯基的苯基部分的3-或4-位置相连。13.权利要求10的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链。14.权利要求11的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链。15.权利要求10的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。16.权利要求11的化合物，其中n为1；R2为-YNR3R4，Y为C2-6亚烷基；R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。17.权利要求1的化合物，其中R1为18.权利要求17的化合物，其中R2为19.权利要求18的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。20.权利要求18的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链，其任选被烷基或芳基部分取代。21.权利要求20的化合物，其中由R3和R4共同组成的所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或C1-6烷基。22.权利要求1的化合物，其中R1为23.权利要求22的化合物，其中R2为24.权利要求23的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。25.权利要求23的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷链，其任选被烷基或芳基部分取代。26.权利要求25的化合物，其中由R3和R4共同组成的所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或烷基。27.权利要求1的化合物，其中R1为28.权利要求27的化合物，其中R2为29.权利要求28的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选自氢、烷基、或芳基的相同的或不同的基团。30.权利要求28的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4共同组成含有4到5个碳原子的亚烷基链，其被烷基或芳基部分任选地取代。31.权利要求30的化合物，其中由R3和R4共同组成的所述亚烷基链进一步被氧原子或-NR5阻断，其中R5为氢或烷基。32.权利要求1的化合物，其中R1为萘基。33.权利要求31的化合物，其中R2为34.权利要求32的化合物，其中Y为C2-6亚烷基，R3和R4为选...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙群，DJ凯尔，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]