DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分制造技术

本发明专利技术属于ＤＬ－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分技术。本发明专利技术采用的拆分试剂（Ｒ）－四氢噻唑－２－硫酮－４－羧酸［（Ｒ）ＴＴＣＡ］对ＤＬ－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯进行拆分，合成（Ｒ）ＴＴＣＡ的原料易得，成本低，拆分过程简单。拆分得到的Ｄ－（＋）－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯及Ｌ－（－）－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的光学纯度可达９８．０％产率为８５．０％以上。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是属于DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分技术。具有光学活性的D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯是合成抗菌活性和范围与氯霉素相似的甲砜霉素药物的重要中间体；因此，关于DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分方法受到人们的重视。DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分一般是采用(+)-酒石酸为拆分试剂进行拆分。该拆分的方法是依据得到的非对映体(+)酒石酸铵盐，在甲醇中的溶解度不同，先后被析出。它的缺点是(+)酒石酸DL-氨基酯的摩尔比为1∶1，在甲醇中的分离操作比较麻烦，并影响产物的光学纯度和产率。本专利技术用(R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸为拆分试剂对DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯进行拆分。其特点是(R)TTCA是一种手性试剂首次用在DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分上；其合成方法简单，原料易得，成本低，反应的摩尔比为1∶2；操作简单，容易分离。拆分得到的D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯及L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯产率为85.0％以上，光学纯度达98.0％以上。本专利技术是将(R)TTCA溶于有机溶剂乙醇或甲醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二甲苯等，在20～120℃下反应，一般反应温度在40～80℃下，滴加到相应的有机溶剂溶解的DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯溶液中，滴加后继续反应10～90分钟，一般继续反应控制在30～50分钟，生成大量白色沉淀，过滤出白色固体为(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的铵盐，产率达98.0％以上。滤液用无水Na2SO4干燥，蒸出有机溶剂，得到光学活性的L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率达90.0％以上，光学纯度98.0％以上。将(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯铵盐以水溶解，以NH4OH溶液中和至pH=7～8，有大量白色沉淀析出，滤出沉淀，滤饼用少量水洗三次，得D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率达85％以上，光学纯度达98.0％以上。实施例1将0.1640g(1mmol)(R)TTCA溶于10mL乙醇中，50℃搅拌下滴加入10mL溶有0.5747g(2mmol)DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的乙醇中，滴加之后继续反应30分钟，体系产生大量白色沉淀，过滤得白色固体为(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.20％,20D-46.24℃(c 0.20,H2O),m.p.159～160℃。滤液以无水Na2SO4干燥，蒸出乙醇，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率94.60％,20D-15.10℃(c 0.20,1,4-二氧六环),m.p.129～131℃。将(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐用水溶解，以浓NH4OH中和到pH=7～8，滤出白色固体即为产品D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率85％以上，20D+15.21°(c 0.25,1,4-二氧六环),m.p 129～131℃。实施例2改变溶液乙醇为甲醇，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.40％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率98.00％。实施例3改变溶液乙醇为氯仿，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.30％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率97.00％。实施例4改变溶液乙醇为乙酸乙酯，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.30％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率96.10％。实施例5改变溶液乙醇为丙酮，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.25％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率95.00％。实施例6改变溶液乙醇为二甲苯，其它配方、反应条件完全与实施例1相同，结果(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯铵盐，产率98.20％，得L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，产率94.10％。权利要求1.一种DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分方法，其特征在于用拆分试剂(R)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸对DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯进行拆分，(R)TTCA与DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的反应摩尔比为1∶2；反应温度为20～120℃；反应介质为有机溶剂CH3OH或C2H5OH、CHCl3、CH3COOC2H5、CH3COCH3、二甲苯等；反应10～90分钟，生成大量白色沉淀，过滤出白色固体为(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的铵盐；滤液用饱和NaCl水溶液洗，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸出有机溶剂得到光学活性的L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率可达90.0％以上，光学纯度98.0％以上；(R)TTCA·D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的铵盐以水溶解，用NH4OH溶液调至pH=7～8滤出白色固体为产品D-(+)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率85％以上，光学纯度98.0％以上。2.如权利要求1所述的DL-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分方法，其特征在于反应温度为40～80℃，反应时间为30～50分钟。全文摘要本专利技术属于DL－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分技术。本专利技术采用的拆分试剂(R)－四氢噻唑－2－硫酮－4－羧酸对DL－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯进行拆分,合成(R)TTCA的原料易得,成本低,拆分过程简单。拆分得到的D－(+)－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯及L－(－)－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的光学纯度可达98.0%,产率为85.0%以上。文档编号C07C317/48GK1302798SQ0013495公开日2001年7月11日 申请日期2000年12月12日 优先权日2000年12月12日专利技术者李叶芝, 黄化民 申请人:吉林大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＤＬ－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的拆分方法，其特征在于：用拆分试剂（Ｒ）－四氢噻唑－２－硫酮－４－羧酸［（Ｒ）ＴＴＣＡ］对ＤＬ－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯进行拆分，（Ｒ）ＴＴＣＡ与ＤＬ－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的反应摩尔比为１∶２；反应温度为２０～１２０℃；反应介质为有机溶剂：ＣＨ↓［３］ＯＨ或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］ＯＨ、ＣＨＣｌ↓［３］、ＣＨ↓［３］ＣＯＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］、ＣＨ↓［３］ＣＯＣＨ↓［３］、二甲苯等；反应１０～９０分钟，生成大量白色沉淀，过滤出白色固体为（Ｒ）ＴＴＣＡ.Ｄ－（＋）－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的铵盐；滤液用饱和ＮａＣｌ水溶液洗，有机层用无水Ｎａ↓［２］ＳＯ↓［４］干燥，蒸出有机溶剂得到光学活性的Ｌ－（－）－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率可达９０．０％以上，光学纯度９８．０％以上；（Ｒ）ＴＴＣＡ.Ｄ－（＋）－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯的铵盐以水溶解，用ＮＨ↓［４］ＯＨ溶液调至ｐＨ＝７～８滤出白色固体为产品Ｄ－（＋）－苏式－对甲砜基苯基丝氨酸酯，产率８５％以上，光学纯度９８．０％以上。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李叶芝，黄化民，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]